Sindrome di Cushing: sintomi, segni, trattamento e prognosi

Fatti sulla sindrome di Cushing

• La sindrome di Cushing è un disturbo causato dall'esposizione prolungata dei tessuti del corpo ad alti livelli di corticosteroidi (glucocorticoidi).
• I corticosteroidi sono potenti ormoni steroidei prodotti dalle ghiandole surrenali, situati sopra ogni rene. Regolano il metabolismo di proteine, carboidrati e grassi. Riducono le risposte infiammatorie del sistema immunitario e aiutano a mantenere la pressione sanguigna e la funzione cardiaca. Una funzione vitale dei corticosteroidi è di aiutare il corpo a rispondere allo stress.
• La produzione di corticosteroidi da parte delle ghiandole surrenali segue una sequenza di eventi. L'ipotalamo (vedi Anatomia del sistema endocrino) rilascia l'ormone di rilascio di corticotropina (CRH), che induce la ghiandola pituitaria a secernere l'ormone adrenocorticotropo (ACTH), che a sua volta stimola le ghiandole surrenali a produrre corticosteroidi. Quando il livello di corticosteroidi è basso, vengono prodotti più CRH e ACTH. Quando il livello di corticosteroidi è alto, vengono prodotti meno CRH e ACTH. In condizioni normali, i livelli di corticosteroidi e CRH / ACTH sono in equilibrio dinamico; La malattia di Cushing si verifica quando tale equilibrio è disturbato.
• I corticosteroidi in eccesso hanno effetti dannosi su molti tessuti e organi del corpo. Tutti questi effetti insieme sono chiamati sindrome di Cushing.
• La sovrapproduzione di corticosteroidi può essere causata da un tumore nella ghiandola pituitaria, che produce un eccesso di ACTH, stimolando così la ghiandola surrenale a produrre corticosteroidi in eccesso. Questa condizione si chiama morbo di Cushing perché l'origine è nel sistema ipofisario dell'ipofisi. La sindrome di Cushing è una raccolta di sintomi che sembrano e agiscono come la malattia di Cushing ma non sono il risultato della sovrapproduzione di ACTH ipofisaria.
• La sindrome di Cushing endogena è il risultato della produzione autonoma e non regolata di corticosteroidi da parte di un tumore all'interno di una o entrambe le ghiandole surrenali stesse. La causa più comune della sindrome di Cushing, tuttavia, è la sindrome esogena di Cushing, che risulta dall'assunzione di quantità eccessive di farmaci corticosteroidi.
• La maggior parte dei casi della sindrome di Cushing è causata dalla somministrazione di corticosteroidi (esogeni) per il trattamento di malattie a lungo termine come l'asma, l'artrite e il lupus.

Quali sono le cause della sindrome di Cushing?

• Somministrazione esogena di corticosteroidi
• Sovrapproduzione di corticosteroidi endogeni (prodotti dall'organismo)
• Tumori della ghiandola surrenale: la sovrapproduzione di corticosteroidi può essere dovuta a un tumore surrenale, che può essere canceroso o non canceroso.
• Tumori dell'ipofisi che producono ACTH : i tumori dell'ipofisi producono ACTH in eccesso, che agisce sulla ghiandola surrenale per produrre corticosteroidi in eccesso.
• Alcuni tumori polmonari o altri tumori al di fuori della ghiandola pituitaria possono produrre ACTH, che a sua volta stimola le ghiandole surrenali a produrre un corticosteroide in eccesso.

Quali sono i sintomi della sindrome di Cushing?

• Aumento di peso, specialmente nella faccia, nella regione del collo, nella parte superiore della schiena e nel busto (vedere le immagini 1-2)
• Cambiamenti nella pelle, tra cui smagliature viola, ecchimosi e altri segni di assottigliamento della pelle
• Debolezza muscolare prossimale che causa difficoltà nel salire le scale, alzarsi da una sedia bassa e sollevare le braccia
• Problemi psicologici come depressione, disfunzione cognitiva e labilità emotiva
• Nuova insorgenza o peggioramento della pressione alta e del diabete mellito
• Poliuria o polidipsia (aumento della sete) da diabete mellito o diabete insipido
• Riduzione della massa ossea e delle fratture causate da ossa indebolite (osteoporosi indotta da steroidi)
• Guarigione delle ferite compromessa o predisposizione alle infezioni a causa della compromissione della funzione immunitaria
• Mestruazioni irregolari, amenorrea e irsutismo (sovrabbondanza di capelli) nelle donne
• Diminuzione della libido, infertilità e impotenza negli uomini
• Le persone con tumore ipofisario che produce ACTH (morbo di Cushing) possono sviluppare mal di testa, poliuria (aumento della frequenza della minzione) e nicturia (aumento del vuoto nelle urine durante la notte), problemi visivi o galattorrea (il seno produce latte in una donna che non è incinta o allattare un bambino).
• Se è presente una pressione sufficiente dal tumore sull'ipofisi anteriore (parte anteriore dell'ipofisi), possono svilupparsi iposomatotropismo (riduzione della produzione dell'ormone della crescita), ipotiroidismo (riduzione della produzione dell'ormone tiroideo) e ipogonadismo (sviluppo difettoso degli organi riproduttivi).
• Quando si verifica una rapida insorgenza dell'eccesso di corticosteroidi, si può vedere la virilizzazione nelle donne o la femminilizzazione negli uomini. Ciò suggerisce che il carcinoma surrenalico è la causa alla base della sindrome di Cushing.

Come viene diagnosticata la sindrome di Cushing?

• Misurazione dei livelli di cortisolo nelle 24 ore: viene misurata la quantità di cortisolo escreto nelle urine durante un periodo di 24 ore. Valori superiori a 3-4 volte il limite superiore della norma sono indicativi della sindrome di Cushing.
• Test di soppressione del desametasone da 1 mg durante la notte: per questo test, 1 mg di desametasone (corticosteroide esogeno) viene somministrato alle 23:00, con misurazione del cortisolo sierico la mattina successiva alle 8:00. In soggetti sani, il cortisolo sierico deve essere inferiore a 2-3 mcg / dL. La sindrome di Cushing può essere esclusa con un livello di cortisolo inferiore a 1, 8 mcg / dL.
• Il test di soppressione del desametasone a basso dosaggio di 48 ore: in molte persone, il test di soppressione del desametasone da 1 mg durante la notte può essere inconcludente. In tali soggetti viene eseguito il test di soppressione del desametasone a basso dosaggio di 48 ore. In questo test, 0, 5 mg di desametasone vengono somministrati ogni sei ore per otto dosi e vengono misurati i livelli sierici di cortisolo.
• Test di stimolazione con ormone di rilascio di corticotropina (CRH): questo test può rilevare un lieve eccesso di corticosteroidi. Combina il test di soppressione del desametasone a basse dosi di 48 ore con la stimolazione del CRH. Il CRH viene somministrato per via endovenosa due ore dopo l'ottava dose di 0, 5 mg di desametasone. I livelli di corticosteroidi sono misurati 15 minuti dopo la somministrazione di CRH. Un livello superiore a 1, 4 mg / dL è indicativo della sindrome di Cushing.
• TAC cerebrale: nelle persone con adenoma ipofisario, si può osservare una ghiandola pituitaria allargata con TAC cerebrale.
• TAC addominale: è raccomandato se i sintomi e l'esame clinico suggeriscono un problema surrenalico primario. La presenza di una massa surrenale superiore a 4-6 cm nella TAC aumenta la possibilità che la massa sia un carcinoma surrenalico.
• Scansioni TC toraciche e addominali: devono essere eseguite in pazienti con sospetta produzione di ACTH da tumori presenti in altre parti del corpo (ad esempio, polmone).
• Imaging a risonanza magnetica (MRI) del cervello: se si sospetta una fonte ipofisaria di ACTH in eccesso, viene eseguita la risonanza magnetica del cervello.

Qual è il trattamento medico per Cushing?

Il trattamento della sindrome di Cushing dipende dalla causa principale della sindrome. Lo scopo del trattamento è di ridurre la secrezione di corticosteroidi alla normalità. Il trattamento può includere la rimozione chirurgica del tumore, le radiazioni o l'uso di farmaci che inibiscono i corticosteroidi.

Se la causa della sindrome di Cushing è l'uso a lungo termine di corticosteroidi per curare un'altra malattia (ad esempio asma o artrite), il medico ridurrà gradualmente la dose di corticosteroidi alla dose minima richiesta per il controllo di tale malattia.

La terapia primaria per i tumori ipofisari è la chirurgia trans-sfenoidale (attraverso l'osso sfenoide presente alla base del cranio) e la terapia primaria per i tumori surrenali è l'adrenalectomia (rimozione chirurgica delle ghiandole surrenali). Quando l'intervento chirurgico non ha esito positivo o non può essere eseguito, può essere tentato il trattamento con farmaci, tuttavia, i fallimenti dei farmaci sono comuni. Le radiazioni ipofisarie possono essere utili se la chirurgia ipofisaria fallisce.

I farmaci che inibiscono la sintesi di corticosteroidi, come mitotano, ketoconazolo, metyrapone, aminoglutetimide, trilostano ed etomidato, sono stati usati per causare adrenalectomia medica. Questi farmaci sono usati raramente e spesso sono tossici alle dosi necessarie per ridurre la secrezione di corticosteroidi. Pertanto, il trattamento medico viene avviato con cautela. Le persone che ricevono i farmaci possono richiedere la sostituzione di corticosteroidi per evitare l'insufficienza surrenalica.

I farmaci che riducono il rilascio di CRH o ACTH sono stati studiati anche per il trattamento della malattia di Cushing. Tali agenti includono bromocriptina, ciproeptadina, acido valproico e octreotide. Attualmente, l'uso di questi farmaci è sperimentale.

Quali sono i farmaci per Cushing?

Metyrapone (Metopirone) blocca l'ultimo passaggio della sintesi di corticosteroidi. Gli effetti collaterali sono ipertensione, acne e irsutismo (sovrabbondanza di capelli). Questo è l'unico farmaco che può essere usato durante la gravidanza.

Il ketoconazolo (Nizoral) è probabilmente il farmaco più popolare ed efficace per un uso a lungo termine ed è generalmente il farmaco di scelta. Blocca diversi enzimi chiave nel corpo che sono essenziali per la produzione di corticosteroidi. Gli effetti collaterali del ketoconazolo comprendono mal di testa, sedazione, nausea, mestruazioni irregolari, diminuzione della libido, impotenza, ginecomastia (sviluppo eccessivo della ghiandola mammaria maschile) e test di funzionalità epatica compromessi. Il farmaco è controindicato durante la gravidanza. Inoltre, il ketoconazolo interagisce con numerosi farmaci, aumentando in genere i livelli ematici di altri farmaci e causando tossicità. I bloccanti di H2, come la cimetidina (Tagamet), la ranitidina (Zantac) o la famotidina (Pepcid) riducono l'efficacia del ketoconazolo. Anche gli inibitori della pompa protonica, come omeprazolo (Prilosec), lansoprazolo (Prevacid) o pantoprazolo (Protonix) riducono l'efficacia del ketoconazolo.

Aminoglutethimide (Cytadren) blocca una delle fasi della produzione di corticosteroidi. È un inibitore enzimatico relativamente debole a dosi che possono essere tollerate. Gli effetti collaterali dell'aminoglutetimide comprendono aumento della sonnolenza, mal di testa, prurito generalizzato, ipotiroidismo e aumento delle dimensioni della ghiandola tiroidea. In rari casi, può causare soppressione del midollo osseo.

Il trilostano (Modrastane) inibisce un enzima necessario per la sintesi del corticosteroide. Non è più disponibile negli Stati Uniti e non è così ben studiato. Non è un agente di prima scelta perché è un debole inibitore della sintesi di corticosteroidi.

L'etomidato (ammidato) è un farmaco anestetico endovenoso che blocca l'idrossilazione dell'11-betina del deossicortisolo per produrre cortisolo. Questo può essere usato per pazienti ospedalizzati che sono gravemente malati e devono essere somministrati per via endovenosa (nella vena). Pertanto, il suo utilizzo è limitato.

Il mitotano (Lysodren) provoca la morte delle cellule surrenali. Per questo motivo, viene utilizzato nel trattamento del cancro surrenalico. Sfortunatamente, il mitotano è costoso e la sua utilità è limitata da effetti gastrointestinali e neurologici avversi, tra cui nausea, diarrea, vertigini e atassia (incapacità di coordinare l'attività muscolare durante i movimenti volontari). Altri effetti collaterali includono eruzione cutanea, artralgie (dolore alle articolazioni e leucopenia). È un potenziale teratogeno (un farmaco che provoca uno sviluppo anormale del feto) e può causare l'aborto; pertanto, è relativamente controindicato nelle donne interessate a rimanere fertili.

Qual è la chirurgia per Cushing?

Tumore ipofisario

• Il trattamento di scelta nelle persone con tumore ipofisario è la chirurgia transfenoidale eseguita da un neurochirurgo esperto. L'obiettivo della chirurgia è quello di rimuovere il tumore, preservando quante più funzioni ipofisarie possibile.
• L'irradiazione ipofisaria viene utilizzata quando la chirurgia trans-sfenoidale non ha successo o non è possibile. La procedura ha meno successo della chirurgia negli adulti, con un tasso di guarigione del 45% negli adulti e un tasso di guarigione dell'85% nei bambini. Gli effetti collaterali a esordio tardivo comprendono l'ipopituitarismo.
• La rimozione chirurgica di entrambe le ghiandole surrenali è un'opzione se la chirurgia trans-sfenoidale, l'irradiazione ipofisaria e la terapia medica falliscono o se è richiesta una rapida normalizzazione dei livelli di corticosteroidi. Al giorno d'oggi, la rimozione delle ghiandole surrenali viene eseguita laparoscopicamente. Ciò ha ridotto sia la morbilità che la mortalità di questa procedura e il recupero postoperatorio dei pazienti è molto più rapido rispetto a dopo l'intervento chirurgico aperto.

Produzione di ACTH da parte di tumori presenti in altre parti del corpo

• La rimozione chirurgica del tumore che produce ACTH potrebbe non essere sempre possibile perché sono spesso difficili da localizzare.
• Potrebbe essere necessaria una terapia medica o la rimozione chirurgica di entrambe le ghiandole surrenali.

Tumore surrenalico

• La ghiandola surrenale in cui si trova il tumore può essere rimossa chirurgicamente.
• I carcinomi devono essere resecati per cura se trovati in anticipo o per palliazione (attenuazione dei sintomi senza curare la malattia di base).

Qual è il follow-up di Cushing?

Le persone con sindrome di Cushing endogena che si sottopongono alla rimozione chirurgica di tumori ipofisari, surrenali o ectopici devono ricevere dosi di stress da corticosteroidi nel periodo intraoperatorio e immediato postoperatorio.

In caso di danno alla ghiandola pituitaria o rimozione di entrambe le ghiandole surrenali, è necessaria la sostituzione di corticosteroidi per tutta la vita.

Qual è la prognosi per Cushing?

Le prospettive sono favorevoli se la chirurgia è curativa.

I rari carcinomi surrenali sono associati a un tasso di sopravvivenza a 5 anni dal 7% al 65%, a seconda dello stadio del tumore.

Due crisi mediche catastrofiche che si verificano negli stati in eccesso di corticosteroidi sono i visceri perforati (come lo stomaco, il duodeno, l'intestino tenue) e le opportunistiche infezioni saprofitiche o fungine.

L'esposizione a corticosteroidi in eccesso provoca molteplici problemi medici, tra cui ipertensione, obesità, osteoporosi, fratture, compromissione della funzione immunitaria, compromissione della guarigione delle ferite, intolleranza al glucosio e psicosi.

Gli steroidi esogeni sopprimono l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, con un recupero completo che dura fino a un anno dopo l'interruzione del trattamento con corticosteroidi. Pertanto, le persone che assumono o che hanno assunto steroidi sono a rischio di sviluppare una crisi surrenalica (una condizione potenzialmente letale causata da un corticosteroide insufficiente).

Gruppi di supporto e consulenza

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L'aiuto e il supporto di Cushing forniscono aiuto e speranza alle persone la cui vita è toccata dalla sindrome di Cushing.

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