Gene ndm-1 nei superbatteri: sintomi e trattamento

Che cos'è NDM-1?

• NDM-1 è un modo abbreviato per scrivere metallo-beta-lattamasi di Nuova Delhi, che è il nome dato a un enzima scoperto nel 2009, che può essere prodotto da diversi generi di batteri che rendono i batteri resistenti a molti antibiotici in comune utilizzare in tutto il mondo.
• Questo enzima appartiene a un gruppo di enzimi (beta-lattamasi) in grado di rompere i legami chimici di un anello beta-lattamico, che costituisce una parte importante di molti antibiotici come i farmaci della penicillina, cefalosporina e carbapenem.
• La maggior parte degli enzimi beta-lattamasi sono efficaci su alcuni o la maggior parte degli antibiotici più vecchi come penicilline e cefalosporine. L'NDM-1 è efficace sia sui vecchi antibiotici sia sui nuovi antibiotici carbapenemici, come l'imipenem, che contengono un anello beta-lattamico.
• Klebsiella sono stati i primi batteri identificati nel 2009 a produrre NDM-1 in un paziente che ha viaggiato dall'India all'Inghilterra con un'infezione che non ha risposto a molti antibiotici. L'organismo era resistente ai beta-lattamici e, dopo aver studiato i meccanismi di resistenza genetica e antibiotica dell'organismo, sono stati scoperti NDM-1 e la sua fonte genetica. La fonte genetica era un plasmide chiamato " bla _NDM-1 ", e da quella scoperta, è stato scoperto che altri generi batterici hanno bla _NDM-1 integrato in altri plasmidi o nel cromosoma batterico, permettendo così ai batteri di produrre NDM-1 .
• L'NDM-1, sebbene efficace contro quasi tutti gli antibiotici con anelli beta-lattamici, non è efficace nel produrre resistenza agli antibiotici contro altri tipi di antibiotici come fluorochinoloni (ad esempio ciprofloxacina e levofloxacina) o aminoglicosidi (ad esempio gentamicina e streptomicina).
• Sfortunatamente, la maggior parte dei ceppi di batteri che hanno NDM-1 hanno anche una resistenza al plasmide o cromosomica contro questi (e altri) antibiotici. Il termine "superbatterio" è spesso usato vagamente per descrivere organismi resistenti a due o più antibiotici che di solito sono efficaci. Poiché i batteri che contengono NDM-1 sono spesso resistenti a quasi tutti gli antibiotici, i batteri con NDM-1 sono stati definiti superbugi. Alcuni ricercatori ritengono che questi batteri rappresentino il superbug più pericoloso di tutti quelli che si sono sviluppati finora.
• Sebbene scoperto di recente nel 2009 e molto probabilmente a causa del trasferimento genetico di plasmidi o altri segmenti cromosomici, NDM-1 è stato trovato in almeno quattro diversi generi di batteri gram-negativi ( Klebsiella, Escherichia, Enterobacter e Acinetobacter ). Inoltre, in India, Pakistan, Inghilterra, Canada, Svezia, Australia, Giappone e Stati Uniti è stato riscontrato che sono stati infettati da ceppi batterici che producono NDM-1.
• I ricercatori ipotizzano che la diffusione estremamente rapida di NDM-1 potrebbe essere dovuta a pazienti in cerca di cure mediche al di fuori del loro paese di origine (ad esempio, visitatori o viaggiatori dall'India). Altri suggeriscono che l'uso diffuso e incontrollato di antibiotici favorisce la sopravvivenza di ceppi batterici contenenti NDM-1.
• Un'altra possibile ragione per una rapida diffusione è che l' Escherichia coli ( E. coli ), parte dei normali batteri presenti nell'intestino umano, scambia prontamente i plasmidi. In effetti, il primo paziente identificato infetto da Klebsiella contenente NDM-1 è stato successivamente trovato per avere un ceppo di E. coli, isolato dalle feci, in grado di produrre NDM-1.

Quali sono le cause della produzione di NDM-1 nei batteri?

Il codice genetico ( bla _NDM-1 ) situato su un plasmide o integrato nel cromosoma batterico è responsabile della sintesi dell'enzima NDM-1. I ricercatori suggeriscono che le pressioni ambientali, come l'uso o l'abuso di antibiotici, selezionate per i batteri che potrebbero sintetizzare questo enzima per sopravvivere. Alcuni ipotizzano che, poiché ci sono meno restrizioni sull'uso di antibiotici in molti paesi, è probabile che vengano prodotti ceppi resistenti agli antibiotici in questi paesi; con NDM-1, alcuni ricercatori suggeriscono che l'India è il luogo in cui questo elemento genetico si è inizialmente sviluppato.

La Figura 1 è un diagramma schematico che mostra i vari metodi utilizzati dai batteri per trasferire materiale genetico tra diversi tipi di batteri. Il primo metodo, la trasformazione, si verifica quando la parete cellulare di un batterio si rompe durante la morte cellulare batterica e il materiale genetico batterico (sia cromosomico che plasmidico) viene rilasciato nell'ambiente. Altri batteri vicini possono quindi assorbire il materiale genetico e incorporare i geni assorbiti nei propri plasmidi o cromosomi.

Il secondo metodo, la coniugazione, si verifica quando due batteri condividono una connessione attraverso le loro pareti cellulari che consente al materiale genetico (plasmidi o frammenti di geni) di passare in un altro batterio che può incorporare il plasmide o frammenti di geni in altri plasmidi o cromosomi.

L'ultimo metodo, la trasduzione, è più complicato. Il primo passo prevede un batteriofago (un tipo di virus che infetta i batteri) che si attacca e inietta il suo genoma (Fig. 1, linea bianca) in un batterio. Il genoma del batteriofago quindi "prende il controllo" della cellula batterica e sintetizza le parti del batteriofago che vengono riassemblate in nuovi batteriofagi. Tuttavia, durante il rimontaggio, a volte i geni dei plasmidi o del materiale genetico cromosomico batterico vengono erroneamente inseriti nella particella del batteriofago (Fig.1, struttura a forma esagonale, chiamata capside) anziché solo geni virali. Dopo aver effettuato il riassemblaggio, i batteriofagi si rompono la parete cellulare batterica e i nuovi batteriofagi possono quindi reinfettare altri batteri. Non tutti i batteri infetti da batteriofagi muoiono; alcuni sopravvivono. Quei batteri che sono infettati da materiale genetico del batteriofago che conteneva geni da plasmidi batterici o dal cromosoma batterico possono quindi incorporare i geni plasmidi o cromosomici nei propri plasmidi o cromosomi.

Questi tipi di trasferimenti genetici sono responsabili della sintesi di molteplici enzimi come NDM-1 che consentono ai batteri di diventare resistenti a molti antibiotici. Tali geni resistenti agli antibiotici sono spesso strettamente collegati tra loro e anche questi possono essere trasferiti contemporaneamente con questi metodi.

Meccanismi che consentono ai geni che codificano per la resistenza ai farmaci di essere condivisi tra vari ceppi batterici e diversi generi batterici

Quali sono i sintomi e i segni di una persona infetta da batteri che trasportano NDM-1?

Il principale segno o sintomo che una persona è infettata da batteri portatori di NDM-1 è il fallimento dei trattamenti antibiotici (orale o IV) per migliorare le condizioni del paziente, specialmente se il paziente è infetto da un tipo batterico gram-negativo e viene trattato con un antibiotico che contiene una struttura ad anello beta-lattamico. Inoltre, se la persona è andata in un altro paese (ad esempio in India) per un intervento chirurgico elettivo o è stata recentemente trattata con antibiotici per un'infezione e è tornata negli Stati Uniti o in un altro paese industrializzato con l'infezione, i caregiver dovrebbero essere sospettosi che un batterio la produzione di NDM-1 potrebbe causare l'infezione. Attualmente, questi sono gli indizi principali per suggerire un'infezione con NDM-1.

Poiché NDM-1 può essere trasportato da diversi tipi di batteri Gram-negativi, i segni e i sintomi delle malattie sono di scarso o nessun aiuto nel distinguere se il paziente ha un organismo che esprime l'enzima fino al fallimento dei trattamenti antibiotici. Tuttavia, poiché è noto che i batteri gram-negativi causano molte malattie (ad esempio, problemi gastrointestinali, infezioni del tratto urinario, polmonite e alcune infezioni della ferita), i pazienti con queste malattie che richiedono trattamenti antibiotici e che non si stanno riprendendo adeguatamente con i trattamenti dovrebbero avere batteri gram-negativi isolati e testati per la resistenza agli antibiotici.

Quando cercare assistenza medica per le infezioni da batteri che trasportano NDM-1

Qualsiasi persona a cui è stata diagnosticata un'infezione causata da NDM-1 e che presenta ancora sintomi dell'infezione deve cercare assistenza medica, anche se sta assumendo antibiotici. Attualmente, la maggior parte delle persone con diagnosi di infezioni batteriche NDM-1 sono ricoverate in ospedale, ma alcune persone vengono dimesse e rimandate a casa, spesso con "casa" in un altro paese. Queste persone dovrebbero cercare immediatamente assistenza medica per prevenire un'ulteriore diffusione dell'infezione. Inoltre, qualsiasi persona che sviluppa un'infezione da batteri Gram-negativi che abbia avuto un contatto ravvicinato con qualcuno noto per avere batteri NDM-1, sia come infezione che come vettore, dovrebbe cercare assistenza medica e informare il caregiver del loro potenziale associazione con i batteri NDM-1.

Come vengono identificati i batteri che producono NDM-1?

Sebbene sia pratica standard testare tutti i batteri isolati da un paziente infetto, alcuni ospedali potrebbero non testare la resistenza al carbapenem perché la resistenza ad esso è relativamente rara nella maggior parte dei paesi industrializzati attualmente. Sebbene questa situazione possa cambiare rapidamente, se gli isolati gram-negativi mostrano resistenza alle penicilline, probabilmente dovrebbero essere testati per la resistenza al carbapenem. Se è noto che il paziente viaggia verso aree in cui si trova frequentemente NDM-1 (India, Pakistan), i batteri gram-negativi isolati devono essere immediatamente testati per la resistenza al carbapenem. Questo test, tuttavia, non determina che i batteri infettanti possiedano NDM-1 perché ci sono alcuni altri enzimi (ad esempio, Klebsiella pneumoniae carbapenemase anche chiamato KPC) che possono causare resistenza ai carbapenemi, ma non sono efficaci come NDM- 1. Se viene recuperato da un paziente un ceppo batterico resistente ai carbapenemi, i batteri devono essere inviati a un laboratorio statale di sanità pubblica o ai Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) per test specifici per NDM-1, perché test per NDM- 1 non è di routine disponibile. I pazienti che hanno batteri isolati dal loro sito infettivo che hanno NDM-1 rilevabile dalle strutture statali o CDC vengono quindi definitivamente diagnosticati con un'infezione causata da batteri che producono NDM-1.

Qual è il trattamento per un'infezione causata da batteri che rendono NDM-1?

Il miglior trattamento per un'infezione causata da batteri che producono NDM-1 è determinare a quali antibiotici il ceppo NDM-1 è sensibile (non resistente) e usare quegli antibiotici per il trattamento del paziente. Un antibiotico, la colistina, che viene raramente utilizzato a causa della sua tossicità, è spesso l'unico antibiotico a cui sono sensibili i batteri che producono NDM-1. Tuttavia, alcuni batteri produttori di NDM-1 hanno mostrato sensibilità alla tigeciclina (Tygacil) e alcuni all'aztreonam (Azactam). Tuttavia, questi antibiotici non devono essere utilizzati senza prima determinare il modello di resistenza / suscettibilità per il singolo ceppo batterico infettante. I modelli di resistenza agli antibiotici / suscettibilità per i batteri vengono eseguiti di routine nei laboratori che coltivano ceppi batterici isolati in presenza di dischi impregnati di antibiotici. I batteri resistenti crescono fino al bordo del disco, mentre i batteri suscettibili di essere inibiti o uccisi dall'antibiotico lasciano uno spazio libero di nessuna crescita che si estende lontano dal bordo del disco. Maggiore è lo spazio libero, più sensibile è la tensione batterica verso l'antibiotico (vedi esempio, Figura 2). La maggior parte dei batteri che producono NDM-1 non mostra spazio libero. Un problema con questo test è che ci vogliono circa due giorni per ottenere risultati.

Test del disco di Kirby-Bauer per la resistenza agli antibiotici / modello di suscettibilità. FONTE: CDC / Gilda L. Jones

I ricercatori di GlaxoSmithKline hanno identificato un nuovo composto antibiotico che può inibire la funzione della topoisomerasi batterica nei batteri contenenti NDM-1. Di conseguenza, la replicazione batterica (crescita) viene inibita o interrotta. Sfortunatamente, il composto non ha superato studi clinici e non è probabile che sia disponibile in commercio molto presto, poiché attualmente non sono previsti studi clinici.

Qual è la prognosi per una persona infetta da NDM-1 che produce batteri?

La prognosi (esito) per una persona infetta da NDM-1 è correlata alle condizioni generali del paziente al momento della diagnosi e del trattamento appropriato. In generale, i pazienti con batteri resistenti agli antibiotici hanno più complicazioni e degenze ospedaliere più lunghe rispetto a quelli che hanno organismi sensibili agli antibiotici. Più rapidamente i batteri mostrano NDM-1, più rapidamente può iniziare un trattamento adeguato e migliore è la prognosi per il paziente. Se i batteri che producono NDM-1 sono sensibili alla colistina, la prognosi è generalmente buona. Tuttavia, i pazienti che assumono respiratori, i pazienti immunocompromessi e i pazienti in unità di terapia intensiva hanno una prognosi più controllata.

È possibile prevenire le infezioni da batteri contenenti NDM-1?

La possibilità di infezioni da batteri contenenti NDM-1 può essere ridotta o addirittura prevenuta con metodi igienici abbastanza semplici che includono il lavaggio delle mani, un adeguato trattamento delle riserve idriche, il lavaggio delle verdure e la prevenzione di aree e persone note per ospitare batteri che producono NDM-1. Dovrebbero essere utilizzate le solite tecniche di protezione dalle infezioni disponibili negli ospedali. I pazienti con batteri NDM-1 devono essere trattati come i pazienti con MRSA, con una stanza privata con guanti e maschere e abiti devono essere resi disponibili per gli operatori sanitari e i visitatori.

Non esiste un vaccino disponibile per i batteri che producono NDM-1, ed è improbabile che ne venga sviluppato uno perché molti ceppi batterici possono potenzialmente produrre NDM-1 se dotati dei geni appropriati.

Perché medici e ricercatori sono così preoccupati per i batteri con NDM-1?

Molti operatori sanitari e ricercatori sono preoccupati per NDM-1 perché rende alcuni degli antibiotici più utili e potenti (carbapenemi) inefficaci. Questi antibiotici sono spesso i farmaci di scelta per le infezioni gravi. Inoltre, poiché il gene _{NDM-1 di} bla che produce l'enzima è spesso associato ad altri geni che codificano per altri fattori di resistenza agli antibiotici, temono che tale resistenza sarà rapidamente trasmessa alla maggior parte dei batteri gram-negativi, rendendo così un enorme gruppo di batteri resistenti alla maggior parte degli antibiotici attualmente in uso. Sebbene sia improbabile che questa diffusione sia considerata una pandemia come l'influenza aviaria o suina, l'insorgenza di malattie causate da batteri NDM-1 potrebbe causare un'alta mortalità. I ricercatori sono anche preoccupati del fatto che gli attuali test di sensibilità agli antibiotici spesso possono richiedere almeno due giorni per essere completati, che per un paziente in condizioni critiche può richiedere molto tempo per essere trattati con antibiotici che potrebbero non essere in grado di inibire o uccidere i batteri infetti.

Il campo di ricerca su NDM-1 è estremamente attivo in questo momento. Ci dovrebbero essere molti sviluppi nei metodi diagnostici clinici, piani di trattamento antibiotico e antibiotici nel prossimo futuro. Sfortunatamente, è probabile che il numero di persone infette e portatrici di batteri NDM-1 aumenti rapidamente. I ricercatori hanno in programma di cercare di essere un passo avanti rispetto a questi batteri potenzialmente pericolosi e resistenti agli antibiotici, ma non vi è alcuna garanzia che avranno successo. La prevenzione dell'infezione è la migliore difesa contro questi batteri.

Dove le persone possono trovare ulteriori informazioni sui NDM-1 che producono batteri?

"Rilevazione di isolati di Enterobacteriaceae che trasportano metallo-beta-lattamasi" - Stati Uniti, 2010. "Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie

"Guida per il controllo delle infezioni con Enterobacteriaceae produttori di carbapenem-resistente o carbapenemasi nelle strutture di cura acuta." Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie