A Talk with Denise Faustman: The Hope is "in the Mechanism"

Sono stato fortunato ad avere l'occasione di incontrare la leggendaria dottoressa Denise Faustman per un latte e una lunga chiacchierata la scorsa settimana a Boston. Mentre mi aspettavo che fosse intelligente come una frusta, quello che non mi aspettavo era la personalità frizzante. Ha una risatina contagiosa e un barlume nei suoi occhi quando parla del suo lavoro (che è eccellente nel promuovere, btw - il suo manager delle pubbliche relazioni mi ha cercato). Ero affascinato dal suo personaggio perché ero affascinato dalla sua storia.

In effetti, poco nel campo del diabete ha mai suscitato tanto fervore - e allo stesso tempo tanto furore - quanto la ricerca della cura del Dr. Faustman per il diabete di tipo 1. Nel 2001, ha riportato una scoperta scientifica nel suo laboratorio: i topi diabetici sono stati effettivamente curati usando un "farmaco generico economico" chiamato BCG. Eppure altri scienziati hanno avuto difficoltà a replicare i suoi risultati, o credere, come lei, che la transizione al trattamento per l'uomo fosse del tutto fattibile.

Il suo lavoro è stato così controverso, infatti, che ha dovuto raggiungere il tradizionale finanziamento della ricerca (NIH, JDRF) per finanziare il suo lavoro. Ad oggi, ha raccolto $ 11 milioni in "denaro da filantropia" da singoli donatori e organizzazioni private, tra cui la Fondazione Lee Iocacca.

Per innumerevoli pazienti e le loro famiglie, il Dr. Faustman è un grande angelo di speranza. Eppure ci sono molti nel mondo della medicina che continuano a dubitare dell'integrità del suo lavoro.

Devo ammettere che sono andato in questa intervista sentendomi piuttosto ambiguo, ma come diabetico di tipo 1, trovo semplicemente impossibile non tirarla su di morale (o almeno incrocio le dita che lei è su qualcosa di reale).

[ Nota del redattore: per un po 'di più sulla "scienza profonda" che Faustman sta perseguendo, vedere questa eccellente serie in due parti di Diabetes Self-Management. ]

Ora, senza ulteriori indugi, un resoconto della nostra conversazione:

DBMine) Dr. Faustman, sono sicuro che tu sei consapevole che dobbiamo stare attenti a far sperare le persone. Usi la parola C (cura) quando parli del tuo lavoro?

DF) La parola C è una parola interessante. Se chiedi a persone diverse, le risposte sono incredibilmente diverse. Come definisci "cura", comunque? Ad esempio, si sta attaccando un pancreas donatore o cellule trapiantate in qualcuno davvero una cura?

Vedo la parola "cura" come normali zuccheri nel sangue in una persona che non fa uso di farmaci per immunodepressione e che non ha complicanze.

Nessuno è stato in grado di stabilire questo nei diabetici a lungo termine per qualsiasi periodo di tempo. Sarebbe storico se potessimo farlo.

DBMine) OK, quindi devo iniziare chiedendoti: altri hanno provato il vaccino BCG per il trattamento del diabete in vari studi, ma non sono stati in grado di replicare la rigenerazione delle cellule del pancreas che hai visto nei tuoi topi.Perché perseguire un approccio che potrebbe essere inefficace?

DF) BCG induce una sostanza chiamata TNF, che è noto per uccidere le cellule T "cattive" - ​​quelle che attaccano le cellule produttrici di insulina. Abbiamo esaminato farmaci generici per scoprire quali prodotti TNF o imitare la sua azione, e abbiamo identificato BCG.

Il problema era il meccanismo. (Altri ricercatori) non conoscevano il giusto dosaggio, ed è quello che stiamo cercando di capire. È come dire "abbiamo condotto tre studi e somministrato ai soggetti una sola unità di insulina, e ciò non è stato efficace, quindi l'insulina non deve essere efficace". Devi ottenere il meccanismo di consegna, o il dosaggio, giusto.

DBMine) Ma altri scienziati hanno inizialmente avuto un certo successo con BCG nei topi. Perché l'hanno fatto cadere?

DF) Molti ricercatori sono rigorosamente "topi", non lavorano sugli umani. E la

stupidità dei medici del topo con BCG è stata data una dose di vaccino che era qualcosa come 750 volte il peso corporeo dell'animale - quindi forse hanno dato 20 unità a un topo diabetico ed è stato OK per un po '. Poi provi a dare, diciamo, un'unità agli umani e non succede nulla …

Crediamo che il modo corretto per far avanzare le prove sia sperimentare il dosaggio e monitorare il carico delle cellule T per l'efficacia.

DBMine) Sembra ragionevole. Ma ancora, perché altri scienziati hanno rifiutato il tuo approccio, inclusi i decisori della JDRF?

DF) Non so perché altri ricercatori l'abbiano rifiutato. Forse c'è la gelosia su chi avrà credito per la rigenerazione del pancreas.

Per quanto riguarda i finanziamenti, si tratta di un'inversione della malattia di cui stiamo parlando, con un generico economico. Qual è il modello economico per questo? Le compagnie farmaceutiche erano molto chiare con noi sul fatto che "è un problema interessante, ma non c'è alcun profitto nel perseguirlo".

Inoltre, stiamo esaminando il trattamento dei diabetici di tipo 1 a lungo termine. Nessun altro li sta studiando. Un pool di finanziamenti come il programma TrialNet supporta solo pre-diabetici e pazienti con nuova insorgenza. Non potremmo nemmeno richiedere finanziamenti.

DBMine) Quindi, come viene impostata esattamente la prima prova umana?

DF) Si basa sul meccanismo. Abbiamo sei coppie di persone e stiamo dando loro due iniezioni, a quattro settimane di distanza - molto piccole dosi - per un periodo di sei mesi. Stiamo facendo un intenso monitoraggio dei biomarcatori ogni settimana. Disegniamo quattro fiale di sangue e conduciamo test esaustivi per vedere se qualcosa è cambiato. Lo scopo è di creare intervalli più lunghi e più lunghi di uno stato libero da malattia in questi pazienti.

Quello che stiamo facendo in laboratorio sta sviluppando nuovi esami del sangue, qualcosa come "il prossimo monitor del glucosio per i linfociti T". La metà del nostro laboratorio sono ingegneri. Stiamo attualmente sviluppando 12 diversi saggi immunologici, o nuove misure, per monitorare il conteggio delle cellule T, monitorare la morte cellulare, separare il sangue, ecc. Quindi possiamo vedere se un fattore deve essere correlato con BCG e la rimozione del cattivo T- le cellule.

DBMine) Aspetta, quindi hai solo 12 persone nel tuo studio? Come si può trarre conclusioni da un campione così piccolo?

DF) Questo è il motivo per cui è così diverso rispetto alla tua tipica ricerca sul trattamento basata sul settore farmaceutico. Non abbiamo bisogno di migliaia di pazienti per valutare un farmaco che ha già un record di sicurezza impeccabile e un percorso di azione noto. Questo è un farmaco generico economico che è già sul mercato da 10 anni - usato per il trattamento della tubercolosi. Richiediamo solo esami del sangue intensi. Per questo, abbiamo cercato 12 persone con funzione del pancreas zero e livelli di peptide C negativi, quindi per standard clinici il loro pancreas è morto.

Possiamo fare studi clinici più rapidi e più rigorosi per capire se le cose funzionano o no. Possiamo anche risparmiare un sacco di soldi perché non abbiamo nemmeno bisogno di presentare domanda di approvazione della FDA - ogni sottomissione dell'FDA costa $ 250, 000.

DBMine) Ho sentito che alcuni pazienti stavano guidando fino al tuo laboratorio alla Mass General per dare sangue per lo studio. Di cosa si tratta?

DF) Sì, non l'abbiamo sollecitato, ma la risposta è stata travolgente. La gente ci chiama e ci invia un'email da tutto il mondo. Vogliono venire e donare il sangue che possiamo usare per ulteriori test. Ora abbiamo 4 persone al giorno, 5 giorni alla settimana prenotati con circa tre anni di anticipo!

Non teniamo una banca del sangue. Il sangue deve essere testato immediatamente e poi scartato. Ma avremo una quantità incredibile di dati.

DBMine) Wow, qualcuno può partecipare?

DF) Non assumiamo pazienti di età inferiore ai 8 anni. Devono essere abbastanza grandi per esprimersi sul fatto che vogliono farlo e perché. Non può essere solo il genitore che li spinge. Non sono andato in pediatria perché non volevo essere cattivo con i bambini - e non li sto picchiando a meno che non lo vogliano davvero .

DBMine) Quindi, cosa considereresti un successo per le tue prove di fase I?

Se possiamo isolare e convalidare questi marcatori di cellule T per l'uso in Fase II: quale ci fornirà la migliore nozione di sensibilità e specificità per definire la rimozione delle cellule T nella fase successiva?

Le grandi domande a cui rispondere sono: sono questi test su cui stiamo lavorando riproducibili? Possiamo seguire qualcuno per sei mesi e ottenere sempre gli stessi dati? Possiamo ottenere la cinetica giusta per usare questo vaccino a basso costo nell'uomo per renderlo efficace? I dati dovrebbero essere disponibili intorno a gennaio o febbraio del 2010.

DBMine) Cosa accadrebbe se nessuno di questi si rivelasse una promessa reale? Fermeresti il ​​progetto?

No. Quindi selezioneremmo dei marcatori in base al budget, semplicità, facilità di esecuzione, ecc. E continuiamo a sperimentare.

DBMine) Non è molto rischioso? Sembra che l'intera faccenda possa andare in pezzi.

DF) Certo, è rischioso perché chi vuole correre il rischio in un'area in cui nulla è mai stato testato prima?

Il percorso più semplice sarebbe quello di seguire la strada stabilita - ma perché non fare qualcosa di innovativo? Perché seguire una carriera sicura per decenni quando hai la possibilità di correre il rischio di provare qualcosa di significativo, che potrebbe creare un balzo in avanti nella medicina?

Potremmo fallire, ma pensiamo ancora che dovremmo almeno provare questo approccio.

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Dicono che c'è una linea sottile tra genio e follia; solo il tempo lo dirà.Ma in ogni caso, ammiro lo spirito del Dr. Faustman e il suo sperma. E, naturalmente, qualsiasi ricercatore di Harvard sulle tracce di una possibile cura per il diabete è encomiabile nel mio libro - anche se non è lei quella che alla fine craccerà il codice.

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