Dieta della cirrosi biliare primaria (pbc) e aspettativa di vita

Cosa dovrei sapere sulla cirrosi biliare primaria (PBC)?

Qual è la definizione medica di cirrosi biliare primaria (PBC)?

• La cirrosi biliare primaria (PBC) è una malattia cronica (di lunga durata) caratterizzata da infiammazione progressiva e distruzione dei piccoli dotti biliari all'interno del fegato.

Quali sono i dotti biliari e cosa fanno?

• I dotti biliari sono piccoli tubi che trasportano la bile dal fegato ai dotti epatici più grandi e nella cistifellea dove viene conservata la bile fino a quando una persona mangia. La bile viene quindi rilasciata dalla cistifellea attraverso il dotto biliare comune nell'intestino tenue dove scompone il cibo per l'assorbimento. I nutrienti vengono quindi assorbiti nell'intestino tenue per l'uso nel corpo.
• Il sistema idraulico inizia nel fegato con condotti di calibro molto piccoli che si collegano a condotti di calibro sempre più grandi, come un albero in cui i ramoscelli si collegano a piccoli rami che si collegano a rami più grandi. In realtà, questo sistema viene spesso definito albero biliare. I grandi dotti biliari destro e sinistro, ancora all'interno del fegato, si collegano a un dotto biliare comune ancora più grande che corre fuori dal fegato fino all'intestino tenue appena oltre lo stomaco. Il dotto biliare comune si collega dal dotto cistico alla cistifellea.
• La cistifellea è un organo a forma di pera, espandibile, a forma di sacca nel sistema biliare. I dotti biliari ramificati scorrono attraverso tessuti speciali nel fegato, chiamati tratti portale, che agiscono come condotti per i dotti. Infatti, i tratti del portale ramificato contenenti i dotti biliari contengono anche i vasi sanguigni che entrano ed escono dal fegato.
• I dotti biliari trasportano la bile, un fluido che viene prodotto dalle cellule del fegato (epatociti) e modificato dalle cellule del rivestimento biliare (epiteliale) mentre scorre attraverso i dotti verso l'intestino tenue.
• La bile contiene sostanze necessarie per la digestione e l'assorbimento del grasso chiamato acidi biliari, nonché altri composti che sono prodotti di scarto, come la bilirubina del pigmento. (La bilirubina è un composto giallo-arancio prodotto dalla scomposizione dell'emoglobina dai vecchi globuli rossi.)
• La bile viene immagazzinata nella cistifellea tra i pasti e scaricata nell'intestino tenue durante la digestione dei pasti.

Quali sono i primi segni di PBC?

• L'infiammazione nella PBC inizia nei tratti del portale del fegato e coinvolge i piccoli dotti biliari in queste aree. La distruzione dei piccoli dotti biliari blocca il normale flusso di bile nell'intestino. Il termine medico per ridurre il flusso della bile è colestasi. (Chole significa bile e stasi significa fallimento o diminuzione del flusso.)
• La colestasi è un aspetto molto importante di questa malattia. Mentre l'infiammazione continua a distruggere più di questi dotti biliari, si diffonde per distruggere le cellule epatiche vicine (epatociti). Man mano che procede la distruzione infiammatoria degli epatociti, il tessuto cicatriziale (fibrosi) si forma e si diffonde attraverso le aree di distruzione.
• Gli effetti combinati di infiammazione progressiva, cicatrici e tossicità della bile intrappolata negli epatociti (cellule epatiche) culminano nella cirrosi. La cirrosi è definita come lo stadio della malattia quando vi sono sia cicatrici diffuse del fegato che gruppi (noduli) di epatociti che si riproducono (rigenerando) all'interno delle cicatrici.
• Poiché la cirrosi si verifica solo nella fase successiva della PBC, il nome cirrosi biliare primaria è in realtà un termine improprio per i pazienti nelle prime fasi della malattia. Il termine tecnicamente più corretto e ponderoso per PBC, colangite distruttiva cronica non suppurativa, tuttavia, non è mai stato ampiamente utilizzato ed è improbabile che sostituisca la PBC.

Incidenza della cirrosi biliare primaria

La PBC è una malattia che colpisce in modo sproporzionato le donne, con 10 donne per ogni uomo che ha la malattia. È anche una malattia dell'età adulta che, curiosamente, non è mai stata diagnosticata durante l'infanzia. La diagnosi viene fatta più frequentemente nelle donne di mezza età di età compresa tra circa 30 e 60 anni. La PBC è considerata una malattia non comune, ma non rara. Gli studi indicano che il numero di persone con PBC in un determinato momento (indicato come prevalenza della malattia) varia da 19 a 251 per milione di abitanti in vari paesi. Se queste cifre sono adeguate per compensare il fatto che la PBC si trova solo negli adulti e che il 90% delle persone colpite sono donne, la prevalenza calcolata è approssimativamente dal 25 al 335 per milione di donne e dal 2, 8 al 37 per milione di uomini.

I più grandi e migliori studi a lungo termine sulla PBC sono stati condotti nel nord dell'Inghilterra. I loro risultati indicano che il numero di nuovi casi di PBC nel tempo (indicato come l' incidenza della malattia) è aumentato costantemente dal 16 per milione di abitanti nel 1976 ai 251 per milione nel 1994. Sfortunatamente, non sono stati condotti studi simili altrove per convalidare o confutare la convinzione che l'incidenza e la prevalenza della PBC stia aumentando in tutto il mondo .

Uno studio completo condotto nel nord dell'Inghilterra dal 1987 al 1994 è stato progettato specificamente per trovare persone con PBC. Utilizzando criteri rigorosi per la diagnosi di PBC, hanno identificato un totale di 770 pazienti. Di questi, il numero di persone con nuova diagnosi di PBC durante questi soli 7 anni era 468. Pertanto, gli investigatori clinici interessati alla PBC avevano condotto approfonditi studi epidemiologici (causa e distribuzione) della PBC per quasi 20 anni in questa stessa area geografica. Una concentrazione così concentrata di sforzi sostiene fortemente l'opinione che l'apparente aumento del numero di persone con PBC sia effettivamente un vero aumento.

Quali sono i sintomi della cirrosi biliare primaria?

I sintomi e i segni fisici (reperti) negli individui con PBC possono essere suddivisi in tali manifestazioni a causa di:

• PBC stesso
• Complicanze della cirrosi nella PBC
• Malattie spesso associate a PBC

I molteplici segni e sintomi (manifestazioni) della cirrosi biliare primaria, le sue malattie associate e le complicanze della cirrosi

Cirrosi biliare primaria	Malattie associate	Complicanze della cirrosi
Fatica	Disfunzione tiroidea	Edema e ascite
pizzicore	Sindrome di Sicca	Sanguinamento dalle varici
Malattia ossea metabolica	Il fenomeno di Raynaud	Encefalopatia epatica
xantomi	sclerodermia	ipersplenismo
Assorbimento di grassi e vitamine	Artrite reumatoide	Carcinoma epatocellulare
itterizia	Celiachia
iperpigmentazione	Malattia infiammatoria intestinale
	Infezione del tratto urinario

Gli individui con PBC, tuttavia, molto spesso non presentano alcun sintomo. Nel grande studio condotto su 770 pazienti con PBC nell'Inghilterra settentrionale, il 56% non presentava sintomi al momento della diagnosi.

Quali sono i fattori di rischio per la cirrosi biliare primaria?

L'identificazione dei fattori di rischio per lo sviluppo della PBC dovrebbe essere una priorità importante, ma sorprendentemente poca ricerca è stata fatta in questo settore. Un sondaggio del 2002 ha utilizzato le domande del National Health and Nutrition Examination Survey del governo degli Stati Uniti. Questo sondaggio ha confrontato le risposte di 199 pazienti con PBC con quelle di 171 fratelli e 141 amici dei pazienti. Come anticipato, i pazienti con PBC erano prevalentemente donne (da 10 a 1 donne a uomini) e l'età media era di 53 anni.

I pazienti hanno riferito di aver avuto un'alta frequenza di altre malattie autoimmuni, inclusa la sindrome di sicca nel 17, 4% e il fenomeno di Raynaud nel 12, 5%. È interessante notare che il 6% ha riferito che almeno un altro membro della famiglia aveva la PBC. L'analisi statistica ha mostrato che i rischi di sviluppare PBC per i pazienti rispetto agli amici come controlli erano:

• 492% in più per aver avuto altre malattie autoimmuni
• 204% maggiore per aver fumato sigarette
• 186% maggiore per aver avuto tonsillectomia
• 212% maggiore nelle donne per aver avuto infezioni del tratto urinario o infezioni vaginali.

Simili rischi aumentati sono stati trovati per i pazienti con PBC quando sono stati confrontati con fratelli senza PBC.

Quali sono le cause della cirrosi biliare primaria?

La causa della PBC rimane poco chiara. Le informazioni attuali suggeriscono che la causa può comportare autoimmunità, infezione o predisposizione genetica (ereditaria), che agisce da sola o in una combinazione. Una comprensione completa della causa della PBC richiederà due tipi di informazioni. Uno, indicato come l'eziologia, è l'identificazione degli eventi di innesco (scatenanti). L'altro, indicato come patogenesi, è una scoperta dei modi (meccanismi) con cui gli eventi scatenanti portano alla distruzione infiammatoria dei dotti biliari e degli epatociti. Sfortunatamente, né l'eziologia né la patogenesi della PBC sono state ancora definite.

I seguenti argomenti riguardano la causa della PBC:

• Qual è il ruolo dell'autoimmunità?
• Cosa sono gli anticorpi antimitocondriali (AMA)?
• L'AMA reagisce con i dotti biliari?
• Cosa causa la distruzione dei dotti biliari nella PBC?
• Qual è il ruolo dell'infezione?
• Qual è il ruolo della genetica?

Qual è il ruolo dell'autoimmunità?

Si presume che la PBC sia una malattia autoimmune, che è una malattia che si verifica quando i tessuti del corpo vengono attaccati dal suo sistema immunitario (di difesa). ( Auto significa auto .) Il diabete di tipo 1 è un esempio di una malattia autoimmune in cui un tipo di infezione transitoria (una che scompare in seguito) innesca una reazione immunitaria in una persona sensibile (geneticamente predisposta). Questa particolare reazione immunitaria nel diabete distrugge selettivamente le cellule del pancreas che producono insulina.

Nonostante le forti prove a sostegno del concetto che la PBC è anche una malattia autoimmune, alcune caratteristiche della PBC sono insolite per l'autoimmunità. Ad esempio, tutte le altre malattie autoimmuni si verificano sia nei bambini che negli adulti, mentre, come già accennato, la PBC non è mai stata diagnosticata durante l'infanzia. La PBC e altre malattie autoimmuni, tuttavia, sono associate ad anticorpi (piccole proteine ​​presenti nel sangue e secrezioni corporee) che reagiscono con le proteine stesse del corpo, che sono chiamate autoantigeni .

Un confronto tra cirrosi biliare primaria e malattie autoimmuni classiche

caratteristica	Cirrosi biliare primaria	Autoimmunità classica
Prevalentemente femmine	sì	sì
Età alla diagnosi	Solo adulti	Bambini e adulti
Gli autoanticorpi	sì	sì
Antigeni riconosciuti dagli autoanticorpi	Limitato (pochi)	Diverso (molti
HLA (linfocita umano Antigene) associazioni	Debole	Forte
Associazione con altri Malattie autoimmuni	sì	sì
Risposta ai farmaci che sopprimere il sistema immunitario	Povero	Buono

Tipi specifici di globuli bianchi chiamati linfociti B producono anticorpi. Gli anticorpi riconoscono specifici target proteici chiamati antigeni (sostanze che sono in grado di provocare la produzione di anticorpi). Per facilitare la nostra discussione sull'autoimmunità, esaminiamo prima cosa succede nel tipo più comune di immunità . Ci vogliono antigeni nuovi o estranei per produrre questo solito tipo di immunità. Vaccini, organismi infettivi (come virus o batteri) o tessuti trapiantati chirurgicamente contengono tali antigeni estranei. Quindi, per esempio, quando una persona viene vaccinata per la prima volta per prevenire il tetano, quella persona viene nuovamente esposta alle proteine ​​del tetano, che sono antigeni estranei. Cosa succede allora?

In primo luogo, le cellule specializzate all'interno dei tessuti del corpo assorbono e digeriscono le proteine ​​del tetano. Quindi i frammenti di proteine ​​vengono attaccati a molecole speciali chiamate molecole HLA prodotte dal complesso HLA. (HLA è l'abbreviazione di H uman L eukocyte A ntigen). Il complesso HLA è un gruppo di geni ereditari situati sul cromosoma 6. Le molecole HLA controllano la risposta immunitaria di una persona. Successivamente, i frammenti di proteine ​​(antigene) legati alle molecole HLA entrano in azione (attivano o stimolano) i globuli bianchi specializzati chiamati linfociti T. I linfociti T iniziano quindi a moltiplicarsi (riprodursi) e secernono segnali chimici nel loro ambiente.

Un altro tipo di globuli bianchi, chiamato linfociti B, entra anche in scena. I linfociti B hanno molecole sulla loro superficie, chiamate immunoglobuline (Ig) che possono legarsi direttamente agli antigeni del tetano non digeriti . Parte essenziale del sistema immunitario del corpo, le immunoglobuline sono anticorpi che si attaccano a sostanze estranee, come i batteri, e aiutano a distruggerle. Questo legame attiva i linfociti B, cioè li prepara all'azione. Nel frattempo, le sostanze chimiche secrete sopra menzionate dei linfociti T attivati forniscono un segnale di aiuto per i linfociti B. Questo segnale dice ai linfociti B di iniziare a secernere le immunoglobuline (anticorpi specifici) che riconoscono con precisione l'antigene del tetano stimolante.

La linea di fondo qui è che gli anticorpi che legano e inattivano specificamente le proteine ​​del tetano impediscono a una persona immunizzata di sviluppare il tetano. Inoltre, entrambi i linfociti T e B risiedono nel corpo come cellule della memoria . Ciò significa che possono ricordare di generare maggiori quantità di anticorpi contro gli antigeni del tetano ogni volta che una persona ha una dose di richiamo del vaccino. Quindi, questo è ciò che accade nel tipo comune di immunità.

Al contrario, nell'autoimmunità, gli autoanticorpi, prodotti dai linfociti B, reagiscono contro se stessi o gli antigeni automatici anziché contro gli antigeni estranei. In questa reazione, i linfociti B attivati ​​richiedono ancora aiuto da sostanze chimiche secrete dai linfociti T attivati. Sebbene il sistema immunitario umano sia in grado di riconoscere un numero quasi infinito di antigeni, normalmente non riconosce o risponde agli autoantigeni . L'attesa assenza di risposte immunitarie contro se stessi si chiama tolleranza.

Pertanto, in tutte le malattie autoimmuni, compresa la PBC, la tolleranza (assenza di una risposta immunitaria) diventa difettosa (va persa) per gli autoantigeni riconosciuti dai linfociti T e B. In altre parole, si verifica una risposta immunitaria agli autoantigeni. Inoltre, nelle malattie autoimmuni, i linfociti B inizialmente producono autoanticorpi che riconoscono un singolo autoantigene. Con il tempo, tuttavia, i linfociti B producono nuovi autoanticorpi che riconoscono altri autoantigeni distinti dall'autoantigene iniziale. La PBC, tuttavia, è l'unica presunta malattia autoimmune in cui non si verifica questa sequenza. In altre parole, in PBC, gli autoanticorpi riconoscono solo l'autoantigene iniziale.

Cosa sono gli anticorpi antimitocondriali (AMA)?

Tra il 95% e il 98% delle persone con PBC ha autoanticorpi nel sangue che reagiscono con il rivestimento interno dei mitocondri. Questi autoanticorpi sono chiamati anticorpi antimitocondriali (AMA). I mitocondri sono le fabbriche di energia presenti all'interno di tutte le nostre cellule, non solo le cellule del fegato o dei dotti biliari. I mitocondri usano l'ossigeno trasportato nel sangue dai polmoni come combustibile per generare energia. L'AMA si lega agli antigeni proteici contenuti nei complessi multienzimatici (pacchetti di enzimi) all'interno del rivestimento interno dei mitocondri. I complessi multienzimatici producono le reazioni chimiche chiave necessarie per la vita. Questi complessi sono indicati come multienzima perché sono costituiti da più unità enzimatiche.

L'AMA reagisce specificamente contro un componente di questo complesso multienzimatico chiamato E2. Nella PBC, l'AMA reagisce preferibilmente con il componente E2 di uno dei multienzimi chiamato complesso piruvato deidrogenasi (PDC). Di conseguenza, l'antigene è designato come PDC-E2. L'importanza pratica di tutto ciò è che l'antigene PDC-E2 è ora utilizzato, come verrà discusso di seguito, in un test diagnostico per il rilevamento di AMA. L'antigene PDC-E2 è anche indicato come M2, un termine introdotto per designarlo come il secondo antigene mitocondriale scoperto dai ricercatori interessati alla PBC.

L'AMA reagisce con i dotti biliari?

Nella misura in cui i dotti biliari sono i principali obiettivi di distruzione della PBC, è stata posta la domanda se l'AMA reagisce con il rivestimento cellulare epiteliale dei dotti biliari. Quindi, gli investigatori hanno preparato anticorpi contro PDC-E2. Come previsto, hanno scoperto che questi anticorpi si legano ai mitocondri all'interno delle cellule. Ma, di sicuro, informazioni recenti suggeriscono che questi autoanticorpi AMA si legano anche al PDC-E2 che si trova al di fuori dei mitocondri ma all'interno delle cellule epiteliali che rivestono i dotti biliari. In effetti, queste cellule sono i principali obiettivi di distruzione nella PBC.

Questo accumulo di PDC-E2 all'interno delle cellule epiteliali biliari è osservato esclusivamente nei fegati di pazienti con PBC e non nei fegati normali o nei fegati di pazienti con qualsiasi altro tipo di malattia epatica. È interessante notare che è stato osservato anche nei fegati del 2-5% dei pazienti con PBC che non hanno AMA nel sangue (PBC AMA-negativo). Inoltre, è stato scoperto che l'intenso legame di questi anticorpi alle cellule epiteliali biliari è la prima indicazione di recidiva di PBC in un fegato trapiantato. (A volte la PBC viene trattata tramite trapianto di fegato, che verrà discusso più avanti).

Queste osservazioni hanno portato a ipotizzare che gli anticorpi stessero effettivamente reagendo con un antigene di un agente infettivo. L'idea era che l'agente infettivo fosse presente nelle cellule epiteliali biliari dei pazienti con PBC e che l'agente potesse anche infettare le cellule biliari di un fegato trapiantato. (Vedi la sezione seguente sul ruolo dell'infezione).

Cosa causa la distruzione dei dotti biliari nella PBC?

Gli AMA sono estremamente importanti come marker diagnostici nei pazienti con PBC. Nonostante ciò, non esistono prove del fatto che l'AMA stesso causi la distruzione delle cellule epiteliali biliari che rivestono i piccoli dotti biliari. Né la presenza né la quantità (titolo) di AMA nel sangue sembrano essere correlate alla distruzione infiammatoria dei dotti biliari. Infatti, l'immunizzazione di animali con antigene PDC-E2 provoca la produzione di AMA senza danni al fegato o al dotto biliare (patologia).

Cosa causa quindi la distruzione dei dotti biliari nella PBC? L'ispezione delle biopsie epatiche da soggetti con PBC indica che i linfociti T circondano e invadono i piccoli dotti biliari. Pertanto, i linfociti T sembrano essere responsabili della morte delle cellule epiteliali biliari che rivestono i dotti e della distruzione dei dotti biliari. I linfociti T in grado di uccidere direttamente le cellule bersaglio (ad esempio le cellule epiteliali biliari) sono chiamati linfociti T citotossici, il che significa che queste cellule T sono tossiche per le cellule bersaglio. E, infatti, sono stati osservati linfociti T citotossici nelle biopsie epatiche per invadere i dotti biliari e essere presenti nelle aree in cui le cellule epiteliali biliari stanno morendo.

Altri linfociti T che circondano i dotti biliari sono noti per la produzione di sostanze chimiche che possono anche causare la morte delle cellule epiteliali biliare. Alcune di queste sostanze chimiche in realtà stimolano le stesse cellule epiteliali biliari a secernere piccole proteine ​​che attraggono più linfociti T. Paradossalmente, quindi, questa risposta da parte delle cellule epiteliali biliari potrebbe provocare lesioni ancora maggiori ai dotti biliari, in una sorta di circolo vizioso.

Recenti studi sui linfociti T isolati dai fegati infiammati dei pazienti con PBC hanno dimostrato che questi linfociti T possono, infatti, uccidere le cellule epiteliali biliari. Inoltre, molti dei linfociti T hanno riconosciuto i frammenti digeriti di PDC-E2. Queste osservazioni suggeriscono la possibilità (ipotesi) che i linfociti T possano attaccare le cellule epiteliali biliari perché queste cellule mostrano gli antigeni PDC-E2 nelle loro molecole HLA (antigene linfocitario umano) a cui reagiscono i linfociti T. Nessuna prova diretta, tuttavia, supporta questa ipotesi. Il fatto è che gli antigeni effettivi sulle cellule epiteliali biliari che sono riconosciuti dall'invasione e dai linfociti T distruttivi rimangono da determinare. Tuttavia, le cellule epiteliali biliari contengono molecole, come molecola di adesione intercellulare-1, necessarie ai linfociti T attivati ​​per aderire alle cellule che uccidono.

Qual è il ruolo dell'infezione?

La possibilità che la PBC sia causata da un'infezione con un virus, un batterio o un fungo ha generato numerosi studi. Ad oggi, nessuno ha dimostrato in modo conclusivo che la PBC è una malattia infettiva o addirittura che è scatenata da un'infezione auto-limitata (non persistente). Chiaramente, la PBC non è associata all'infezione da nessuno dei virus dell'epatite noti. Inoltre, nessuno dei nuovi virus che possono causare malattie del fegato è stato trovato preferenzialmente o esclusivamente in soggetti con PBC.

Gli investigatori stanno attualmente perseguendo iniziative che suggeriscono che le cellule epiteliali biliari degli individui con PBC possono contenere un virus infettivo che appartiene alla classe di virus chiamati retrovirus. (Il virus dell'immunodeficienza umana, l'HIV, è un esempio di retrovirus.) Questi studi hanno identificato frammenti genetici di un retrovirus nelle cellule epiteliali biliari delle persone con PBC. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per rispondere all'importante domanda se la PBC è causata da un'infezione retrovirale.

La possibilità che la PBC sia causata da infezione da batteri ha incuriosito gli investigatori clinici per decenni. Vedi, i mitocondri nelle cellule dei mammiferi sono derivati, durante l'evoluzione, dai batteri. Pertanto, molti batteri contengono antigeni che reagiscono con l'AMA riscontrato in soggetti con PBC. Alcuni di questi batteri sono stati coltivati ​​dalle urine di soggetti con PBC che presentano infezioni ricorrenti del tratto urinario. È interessante notare che, come discusso più avanti, l'infezione ricorrente del tratto urinario è stata riconosciuta come un fattore di rischio per lo sviluppo della PBC.

Questa associazione tra infezione del tratto urinario e PBC ha portato alla speculazione che un'infezione batterica potrebbe innescare una risposta immunitaria che si è sviluppata in una reazione autoimmune. Sebbene questa speculazione sia plausibile, al momento non esiste alcuna prova diretta che questa sequenza di eventi si verifichi nella PBC. È un dato di fatto, ora esistono tecniche molecolari per schermare i fegati per la presenza di qualsiasi tipo di batteri. Finora, questo tipo di studi non ha trovato prove di un'infezione batterica cronica nella PBC.

Un'altra possibilità interessante è che un'infezione da virus, batteri, funghi o parassiti potrebbe introdurre proteine ​​estranee che imitano gli antigeni proteici dei mitocondri. Una risposta immunitaria contro queste proteine ​​estranee potrebbe sviluppare anticorpi e linfociti T che reagiscono con le autoproteine ​​imitate, con conseguente autoimmunità. In altre parole, il sistema immunitario del corpo risponde alle proteine ​​estranee ma reagisce contro le sue stesse proteine ​​mitocondriali. Questo fenomeno si chiama mimetismo molecolare .

Uno dei migliori esempi di mimetismo molecolare si trova nella febbre reumatica. Questa condizione è una reazione autoimmune che coinvolge la pelle, le articolazioni e il muscolo cardiaco, causata da una risposta immunitaria a un'infezione batterica da streptococco. Ora, la febbre reumatica viene di solito diagnosticata entro poche settimane dall'avere mal di gola. I medici, quindi, hanno riconosciuto la relazione tra i due eventi (infezione da streptococco e febbre reumatica) prima che fosse compreso il mimetismo molecolare. La PBC, tuttavia, è di solito una condizione più sottile che potrebbe non essere diagnosticata per molti anni. Pertanto, se un'infezione transitoria dovesse innescare il mimetismo molecolare nella PBC, causando una reazione autoimmune, la relazione tra l'infezione e la malattia autoimmune potrebbe essere facilmente persa.

Qual è il ruolo della genetica?

La PBC non viene trasmessa per eredità dai genitori con la malattia ai loro figli. Pertanto, la PBC non è una classica malattia ereditaria (genetica), come ad esempio il diabete. Chiaramente, tuttavia, i geni del nostro sistema immunitario controllano le risposte umane alle infezioni da batteri e virus. I geni del sistema immunitario controllano anche il rischio di sviluppare malattie autoimmuni. Gli studi hanno dimostrato che ci sono alcune associazioni deboli tra PBC e alcuni geni ereditari specifici del sistema immunitario. Il fatto che molte persone senza PBC abbiano anche questi identici geni immunitari indica che i geni stessi non determinano se un paziente sviluppa la malattia.

Di conseguenza, sembra probabile che alcuni geni immunitari creino suscettibilità alla PBC, ma la malattia non si manifesta senza eventi aggiuntivi. Oltre a ciò, alcuni altri geni immunitari possono controllare la progressione della malattia. Questi geni sono più comuni negli individui con PBC avanzata che negli individui con le fasi precedenti della PBC. In effetti, recentemente, sono stati trovati altri geni coinvolti nella segnalazione immunitaria come marcatori di suscettibilità e progressione della malattia. Gli studi attualmente condotti su individui i cui parenti stretti hanno anche PBC possono chiarire esattamente quali geni sono associati alla suscettibilità e alla progressione della PBC.

Manifestazioni dovute alla cirrosi biliare primaria stessa

Saranno discusse le seguenti manifestazioni (sintomi e reperti) dovute alla PBC:

• Fatica
• pizzicore
• Malattia ossea metabolica
• xantomi
• itterizia
• iperpigmentazione
• malignità

Fatica

Il sintomo più comune di PBC è la fatica. La presenza e la gravità della fatica, tuttavia, non corrispondono (correlano) alla gravità della malattia del fegato. Va notato che l'affaticamento significativo può essere la causa o il risultato di difficoltà a dormire o depressione.

La fatica associata all'infiammazione del fegato è spesso caratterizzata da energia normale durante la metà iniziale dei due terzi della giornata seguita da una profonda perdita di energia che richiede riposo o una sostanziale riduzione dell'attività. Pertanto, quando gli individui riferiscono di essere esauriti al mattino, è probabile che la privazione del sonno e la depressione siano la causa dell'esaurimento piuttosto che della PBC. La maggior parte delle persone con PBC riferisce che un pisolino non li ringiovanisce. Al contrario, molte persone con PBC sperimentano inspiegabilmente giorni occasionali senza perdita di energia.

In sintesi, le principali caratteristiche dell'affaticamento dovuto all'infiammazione del fegato nella PBC sono:

• La fatica è spesso assente al mattino
• Rapida riduzione di energia nel corso della giornata
• Mancato ringiovanimento con un periodo di riposo
• Giorni occasionali senza affaticamento

pizzicore

Quasi comune come l'affaticamento nella PBC, il prurito (prurito) della pelle colpisce la maggior parte degli individui ad un certo momento durante la malattia. Il prurito tende a manifestarsi all'inizio del decorso della malattia, quando gli individui hanno ancora una buona funzionalità epatica. È un dato di fatto, il prurito può anche essere il sintomo iniziale della PBC.

È interessante notare che alcune donne con PBC hanno avuto prurito durante l'ultimo trimestre (tre mesi) di una precedente gravidanza, prima di conoscere la loro PBC. In una condizione chiamata colestasi della gravidanza, alcune donne altrimenti normali durante l'ultimo trimestre sviluppano colestasi e prurito che si risolvono dopo il parto. (Ricorda che la colestasi significa una riduzione del flusso biliare.) Naturalmente, la maggior parte delle donne con colestasi in gravidanza non sviluppa la PBC. Tuttavia, si scopre che alcune donne con diagnosi di PBC hanno una storia di prurito durante una gravidanza precedente.

Tipicamente, il prurito nella PBC inizia nei palmi delle mani e nella pianta dei piedi. Successivamente, può interessare tutto il corpo. L'intensità fluttua in un ritmo circadiano, il che significa che il prurito può peggiorare di notte e migliorare durante il giorno. Il prurito notturno può interrompere il sonno e portare a privazione del sonno, affaticamento e depressione. Raramente, il prurito è così grave e non risponde alla terapia che la persona può suicidarsi. Prurito e graffi prolungati provocano graffi (escoriazioni), ispessimento e oscuramento della pelle.

La causa (eziologia e patogenesi) del prurito rimane poco chiara. Gli acidi biliari, come precedentemente menzionato, vengono normalmente trasportati nella bile dal fegato, attraverso i dotti biliari, all'intestino. La maggior parte degli acidi biliari viene quindi riassorbita nell'intestino e ritorna nel fegato per il ritrattamento e il riciclaggio. Nella colestasi, quindi, gli acidi biliari si rialzano dal fegato, si accumulano nel sangue e, per alcuni anni, si presume fossero la causa del prurito. Gli studi moderni, tuttavia, hanno quasi confutato l'idea che il prurito nella PBC e altre malattie del fegato colestatiche sono causate dagli acidi biliari.

Recentemente, il prurito è stato considerato (postulato) come dovuto all'accumulo di una endorfina, una sostanza naturale che si attacca (si lega) ai recettori naturali (accettori) per la morfina nei nervi. Vedi, i nervi nella pelle portano la sensazione di prurito. In effetti, la scoperta che il prurito è migliorato in alcune persone trattate con farmaci che bloccano il legame di morfina o endorfine ai nervi ha supportato questa considerazione. Tuttavia, molti pazienti non rispondono a questi farmaci bloccanti, suggerendo che altre cause o meccanismi sono coinvolti nella produzione di prurito.

Malattia ossea metabolica

Le persone con PBC possono provare dolore alle ossa delle gambe, del bacino, della schiena (colonna vertebrale) o dei fianchi. Questo dolore osseo può derivare da una di due malattie ossee, l'osteoporosi (a volte indicata come ossa sottili) o l'osteomalacia (ossa molli). Quelli con PBC hanno una maggiore probabilità di avere ossa scarsamente calcificate rispetto alle persone normali della stessa età e sesso. La maggior parte delle persone con osteoporosi o osteomalacia, tuttavia, non ha dolore osseo. Tuttavia, una minoranza sperimenta dolore osseo che può essere grave, spesso a causa di fratture ossee.

Le ossa scarsamente calcificate (osteopenia) caratterizzano sia l'osteoporosi che l'osteomalacia. La causa dell'osteopenia nell'osteoporosi, tuttavia, non è nota, anche se lo sviluppo dell'osteoporosi tende ad accelerare nelle donne dopo l'inizio della menopausa. Nell'osteoporosi si verifica una perdita cronica e accelerata di calcio e proteine ​​dalle ossa. Al contrario, nell'osteomalacia, l'osteopenia deriva dalla mancata calcificazione delle ossa. La causa dell'osteomalacia è la carenza di vitamina D.

Mentre l'elaborazione (metabolismo) da parte del corpo di calcio e vitamina D nella dieta è normale nella PBC, il metabolismo osseo è anormale. Il normale metabolismo osseo comporta un costante equilibrio tra produzione di nuovo osso, calcificazione dell'osso e perdita dell'osso. La vitamina D svolge un ruolo chiave nella regolazione della deposizione di calcio nelle ossa. Cosa, quindi, causa la carenza di vitamina D nella PBC? Prima di tutto, gli individui con PBC e colestasi avanzata, generalmente riconosciuti da ittero significativo, possono avere una ridotta capacità di assorbire la vitamina D dietetica dall'intestino. (Si prega di consultare la sezione sul malassorbimento e l'ittero di grasso.) Inoltre, in alcuni soggetti con PBC possono essere presenti scarsa funzionalità pancreatica, colata celiaca e sclerodermia con crescita eccessiva batterica. Ognuna di queste condizioni può ulteriormente compromettere la capacità di assorbire la vitamina D dietetica dall'intestino.

La conseguente carenza di vitamina D è la causa della riduzione del deposito di calcio nelle ossa nell'osteomalacia. Detto questo, rispetto all'osteoporosi, l'osteomalacia è rara, soprattutto tra gli individui che sono esposti alla luce solare durante tutto l'anno. Questo perché la luce solare stimola la produzione di vitamina D nella pelle, che può compensare il cattivo assorbimento della vitamina D dalla dieta.

xantomi

Il colesterolo può depositarsi nella pelle intorno agli occhi o nelle pieghe della pelle di palmi, suole, gomiti, ginocchia o glutei. Collettivamente, questi depositi cerosi e sollevati sono chiamati xantomi. Tali depositi intorno agli occhi sono anche chiamati xanthalasma. Gli xantomi sono più comuni nella PBC che in qualsiasi altra malattia del fegato associata a colestasi. La maggior parte degli xantomi non causa sintomi, ma a volte quelli sui palmi delle mani possono essere dolorosi. Raramente, gli xantomi si depositano nei nervi e causano una neuropatia (malattia del nervo). Questa neuropatia è caratterizzata da una sensazione anomala nelle parti del corpo, molto spesso negli arti, fornita dai nervi interessati.

Sebbene livelli elevati di colesterolo nel sangue siano comuni nella PBC e in altre malattie del fegato con colestasi, gli xantomi si sviluppano in meno del 5% degli individui con diagnosi di PBC. Gli xantomi tendono a non manifestarsi fino a quando il colesterolo sierico non raggiunge livelli molto elevati, ad esempio superiori a 600 mg / dL. Gli xantomi tendono a scomparire spontaneamente in soggetti con malattia epatica avanzata a causa della ridotta produzione di colesterolo da parte del fegato danneggiato. È importante sottolineare che gli alti livelli di colesterolo sierico nella PBC non sembrano aumentare il rischio di malattie cardiache perché la composizione del colesterolo è diversa dal normale colesterolo (atipico) e non si deposita facilmente nei vasi sanguigni.

Malassorbimento di vitamine grasse e liposolubili

Poiché la quantità di acidi biliari che entrano nell'intestino diminuisce con l'aumentare della colestasi, gli individui possono perdere la capacità di assorbire tutto il grasso presente nella loro dieta. Questa riduzione dell'assorbimento dei grassi, chiamata malassorbimento, si verifica perché gli acidi biliari sono necessari per il normale assorbimento intestinale dei grassi. Quindi, quando la colestasi avanzata impedisce a quantità adeguate di acidi biliari di raggiungere l'intestino tenue, l'assorbimento del grasso alimentare e delle vitamine A, D, E e K si riduce. Di conseguenza, il passaggio di grasso non digerito nell'intestino crasso provoca diarrea, mentre il continuo malassorbimento del grasso può portare a perdita di peso e carenze vitaminiche. Una misurazione di laboratorio della quantità di grasso nei movimenti intestinali può rivelare se il grasso nella dieta viene assorbito normalmente o meno.

Le vitamine A, D, E e K, indicate collettivamente come vitamine liposolubili, vengono assorbite dall'intestino nello stesso modo in cui vengono assorbiti i grassi alimentari. Pertanto, possono verificarsi carenze di queste vitamine nella colestasi avanzata. Inoltre, tieni presente che alcune delle altre condizioni associate alla PBC, come l'insufficienza pancreatica, lo spruzzo di celiaco e la sclerodermia con crescita eccessiva batterica, possono anche portare a malassorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili. Prima dello sviluppo dell'ittero, tuttavia, le carenze di vitamine A ed E si verificano in realtà solo in una minoranza di persone con PBC. La carenza di vitamina A provoca una riduzione della vista al buio. La carenza di vitamina E può causare sensazioni cutanee anormali o debolezza muscolare a causa dei suoi effetti sui nervi che si estendono dal midollo spinale.

Come già notato, la carenza di vitamina D provoca osteomalacia (ossa con quantità inadeguate di calcio depositate in esse.) La carenza di vitamina K riduce la produzione di fegato di proteine ​​della coagulazione del sangue e, di conseguenza, provoca una tendenza a sanguinare facilmente. Inoltre, la conseguente carenza di fattori della coagulazione rende anormale un esame del sangue chiamato tempo di protrombina (test della coagulazione del sangue). La protrombina è un fattore di coagulazione prodotto nel fegato e necessario per la normale coagulazione del sangue. È importante riconoscere che il danno epatico stesso può anche compromettere la produzione di fattori di coagulazione del sangue e causare sanguinamento facile e un tempo di protrombina anormale.

itterizia

Uno dei principali segni della PBC avanzata è l'ittero, che è un aspetto giallo dei bianchi degli occhi e della pelle. L'ittero è di solito prima evidente come un ingiallimento del bianco degli occhi. L'ittero riflette un aumento dei livelli di bilirubina nel sangue. La bilirubina è un prodotto di scarto giallo che viene normalmente prodotto principalmente nel fegato, consegnato nella bile nell'intestino e svenuto nelle feci (movimenti intestinali).

Mentre la colestasi peggiora a causa della distruzione dei piccoli dotti biliari che trasportano la bile dal fegato, i livelli di bilirubina aumentano nel sangue con conseguente ittero. L'ittero sottile è rilevabile solo alla luce del sole e non alla luce artificiale. Tuttavia, l'ittero non diventa visibile fino a quando il livello di bilirubina nel sangue (normalmente inferiore a circa un mg%) arriva fino a circa tre mg%. L'inizio simultaneo sia dell'ittero che del prurito è meno comune dell'inizio del solo prurito, ma è più comune dell'ittero che precede il prurito o dell'ittero senza prurito.

iperpigmentazione

La colestasi aumenta la produzione del pigmento scuro, la melanina, che si trova nella pelle. L'oscuramento della pelle si chiama iperpigmentazione. Ciò che è notevole della pigmentazione è che si verifica in entrambe le aree esposte al sole e non esposte del corpo. Inoltre, i graffi prolungati a causa del forte prurito nella PBC possono intensificare la pigmentazione, portando ad aree scure e ad un aspetto macchiato o chiazzato della pelle.

malignità

I primi rapporti hanno indicato che le donne con PBC potrebbero avere un aumentato rischio di sviluppare il cancro al seno. Successivamente, tuttavia, studi più ampi non hanno confermato questa possibilità. Si prega di consultare la sezione sul carcinoma epatico (carcinoma epatocellulare).

Manifestazioni delle complicanze della cirrosi nella cirrosi biliare primaria

Saranno discusse le manifestazioni delle seguenti complicanze della cirrosi:

• Edema e ascite
• Sanguinamento dalle varici
• Encefalopatia epatica
• ipersplenismo
• Sindrome epatorenale
• Sindrome epatopolmonare
• Cancro al fegato (carcinoma epatocellulare)

Edema e ascite

Man mano che si sviluppa la cirrosi epatica, vengono inviati segnali ai reni per trattenere sale e acqua. Questo fluido in eccesso si accumula dapprima nel tessuto sotto la pelle delle caviglie e delle gambe (a causa della pressione di gravità). Questo accumulo di liquido si chiama edema o edema pitting . L'edema pitting si riferisce all'osservazione che premere una punta del dito contro una caviglia o una gamba gonfia provoca un rientro che persiste per qualche tempo dopo il rilascio della pressione. In realtà, qualsiasi tipo di pressione sufficiente, ad esempio dalla parte elastica delle calze, può produrre edema pitting. Il gonfiore spesso peggiora alla fine della giornata e può diminuire durante la notte. Man mano che viene trattenuto più sale e acqua e diminuisce la funzionalità epatica, l'addome può anche accumularsi liquidi. Questo accumulo di liquido (chiamato ascite) provoca gonfiore dell'addome.

Sanguinamento da varici

Nella cirrosi, il tessuto cicatriziale (fibrosi) e i noduli rigeneranti degli epatociti bloccano (ostruiscono) il flusso sanguigno nella vena porta praticamente in tutti i pazienti. La vena porta trasporta sangue dall'intestino, dalla milza e da altri organi addominali fino al fegato sulla via del ritorno al cuore e ai polmoni. L'accumulo di pressione causata dal blocco nella vena porta si chiama ipertensione portale. Quando la pressione nella vena porta diventa abbastanza alta, fa sì che il sangue scorra attraverso vasi alternativi (percorsi di minore resistenza). Spesso questi vasi includono vene nel rivestimento della parte inferiore dell'esofago e della parte superiore dello stomaco.

Quando queste vene si distendono (si dilatano) a causa dell'aumento del flusso sanguigno e della pressione, vengono denominate varici esofagee o gastriche, a seconda di dove si trovano. Quindi, l'ipertensione portale e le varici si sviluppano nella PBC dopo che la cirrosi è stata stabilita. Solo una minoranza di soggetti con PBC sviluppa ipertensione portale e varici prima che si verifichi la cirrosi. Maggiore è la pressione portale, maggiori sono le varici (vene distese).

Di conseguenza, gli individui con grandi varici sono a rischio che le varici esplodano e sanguinino nell'intestino. Si raccomanda, quindi, che gli individui con PBC eseguano un'endoscopia superiore al momento della diagnosi e successivamente ogni tre anni circa per rilevare e, se necessario, trattare le varici. Un'endoscopia superiore è uno sguardo diretto con uno strumento tubolare (un endoscopio superiore) nell'esofago e nello stomaco.

Encefalopatia epatica

Le proteine ​​della nostra dieta vengono convertite dai batteri normalmente presenti nell'intestino in sostanze che possono alterare la funzione del cervello. Quando queste sostanze (ammoniaca, ad esempio) si accumulano nel corpo, diventano tossiche. Di solito, questi composti potenzialmente tossici vengono trasportati nella vena porta nel fegato normale dove vengono disintossicati.

Quando sono presenti cirrosi e ipertensione portale, parte del flusso sanguigno nella vena porta, come già descritto, bypassa il fegato scorrendo attraverso vasi sanguigni alternativi. Alcuni dei composti tossici seguono questa via di bypass e quindi sfuggono alla disintossicazione dal fegato. Il resto dei composti tossici viaggia con il resto del flusso sanguigno portale verso il fegato. Tuttavia, un fegato danneggiato può funzionare così male da non poter disintossicare i composti tossici presenti nel sangue portale. In questa situazione, i composti tossici possono passare attraverso il fegato e sfuggire alla disintossicazione.

Pertanto, in questi due modi, in proporzioni variabili - aggirando (bypassando) il fegato e attraversando il fegato - i composti tossici si accumulano nel sangue. Quando i composti tossici accumulati nel flusso sanguigno compromettono la funzione del cervello, la condizione si chiama encefalopatia epatica. Dormire durante il giorno piuttosto che di notte (inversione del normale schema del sonno) è uno dei primi sintomi di encefalopatia epatica. Altri sintomi includono irritabilità, incapacità di concentrarsi o eseguire calcoli, perdita di memoria, confusione o livelli depressi di coscienza. Alla fine, una grave encefalopatia epatica provoca coma.

ipersplenismo

La milza normalmente agisce come un filtro che rimuove i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine più vecchi (piccole particelle che aiutano a fermare il sanguinamento da una superficie tagliata) dal sangue. All'aumentare della pressione portale, blocca sempre più il flusso sanguigno dalla milza al fegato. La conseguente pressione all'indietro nei vasi sanguigni proveniente dalla milza provoca l'ingrandimento dell'organo (splenomegalia). A volte, la milza è tesa così grande che provoca dolore addominale.

Man mano che la milza si allarga, filtra sempre più elementi del sangue. Ipersplenismo è il termine usato per descrivere splenomegalia associata a un basso numero di globuli rossi (anemia), basso numero di globuli bianchi (leucopenia) e / o bassa conta piastrinica (trombocitopenia). L'anemia può causare debolezza, la leucopenia contribuisce alla suscettibilità alle infezioni e la trombocitopenia può compromettere la coagulazione del sangue.

Sindrome epatorenale

Le persone con malattia epatica avanzata e ipertensione portale a volte possono sviluppare la sindrome epatorenale. Questa sindrome è un grave problema con il funzionamento dei reni senza danni fisici reali ai reni stessi. La sindrome epatorenale è definita dall'incapacità progressiva dei reni di liberare sostanze dal sangue e produrre volumi adeguati di urina anche se vengono mantenute alcune altre funzioni renali, come la ritenzione di sale. Se la funzionalità epatica migliora o un fegato sano viene trapiantato in un paziente con sindrome epatorenale, i reni spesso iniziano a funzionare normalmente. Questo ripristino della funzionalità renale indica che l'insufficienza epatica è associata all'incapacità del fegato di produrre o disintossicare sostanze che influenzano la funzionalità renale.

Sindrome epatopolmonare

Raramente, alcuni soggetti con cirrosi avanzata possono sviluppare la sindrome epatopolmonare. Questi individui possono avere difficoltà a respirare perché alcuni ormoni rilasciati nella cirrosi avanzata causano un funzionamento anormale dei polmoni. Il problema polmonare di base nella sindrome epato-polmonare è che il sangue che fluisce attraverso i piccoli vasi nei polmoni non entra in contatto sufficiente con gli alveoli (sacche d'aria) dei polmoni. Pertanto, il sangue non può raccogliere abbastanza ossigeno dall'aria che viene respirata e il paziente ha difficoltà a respirare.

Cancro al fegato

Le persone con PBC che sviluppano cirrosi hanno un aumentato rischio di sviluppare un cancro primario delle cellule del fegato (epatociti) chiamato cancro del fegato (carcinoma epatocellulare). Primario si riferisce al fatto che il tumore ha origine nel fegato. Un tumore secondario ha origine in altre parti del corpo e può diffondersi (metastatizzare) al fegato.

La cirrosi dovuta a qualsiasi causa aumenta il rischio di cancro al fegato. Pertanto, lo sviluppo di un tumore epatico primario in un individuo con PBC non è inaspettato. Tuttavia, il rischio di carcinoma epatocellulare nella PBC sembra essere inferiore al rischio di cirrosi causata da alcune altre malattie del fegato, come l'epatite virale cronica. Un rapporto del 2003 ha indicato che il carcinoma epatocellulare potrebbe essere più comune negli uomini rispetto alle donne con PBC. In effetti, questa serie di 273 pazienti con PBC avanzata ha trovato carcinoma epatocellulare nel 20% degli uomini rispetto al solo 4, 1% delle donne. Il modo in cui il carcinoma epatocellulare si sviluppa nella PBC, tuttavia, non è compreso.

I sintomi e i segni più comuni di carcinoma epatico primario sono dolore e gonfiore addominale, ingrossamento del fegato, perdita di peso e febbre. Inoltre, questi tumori epatici possono produrre e rilasciare una serie di sostanze, comprese quelle che causano un aumento dei globuli rossi (eritrocitosi), bassi livelli di zucchero nel sangue (ipoglicemia) e calcio alto nel sangue (ipercalcemia).

I test diagnostici più utili per il carcinoma epatocellulare sono un esame del sangue chiamato alfa-fetoproteina e uno studio di imaging del fegato (una TAC o una risonanza magnetica con colorante / contrasto endovenoso). I migliori test di screening per la diagnosi precoce del carcinoma epatocellulare nei soggetti con cirrosi sono i livelli seriali di alfa-fetoproteina e gli esami ecografici del fegato ogni 6-12 mesi. È importante notare che circa il 40% dei tumori epatocellulari non produce livelli elevati di alfa-fetoproteina.

Malattie associate alla cirrosi biliare primaria

Saranno discusse le manifestazioni delle seguenti malattie associate alla PBC:

• Disfunzione tiroidea
• Sindrome di Sicca
• Il fenomeno di Raynaud
• sclerodermia
• Artrite reumatoide
• Celiachia
• Infezioni del tratto urinario
• Calcoli biliari
• Altre malattie associate

Disfunzione tiroidea

Circa il 20% delle persone con PBC sviluppa una reazione autoimmune contro la ghiandola tiroidea. Questa reazione provoca un'infiammazione della ghiandola, chiamata tiroidite. Quando la ghiandola tiroidea viene inizialmente infiammata, solo una minoranza di questi individui avverte dolorabilità o dolore alla tiroide. Questo dolore è generalmente lieve e si trova sopra la ghiandola nella parte anteriore del collo inferiore. In effetti, la maggior parte delle persone non manifesta sintomi di tiroidite fino ad alcuni mesi o anni dopo l'inizio della reazione autoimmune. A quel punto, la lenta e graduale diminuzione della funzione tiroidea derivante dall'infiammazione può causare una sottoproduzione dell'ormone tiroideo, chiamato ipotiroidismo.

Va notato che i sintomi e i segni dell'ipotiroidismo, che includono affaticamento, aumento di peso e colesterolo elevato, si sviluppano gradualmente e possono essere abbastanza sottili. Inoltre, possono essere facilmente confusi con quelli della PBC stessa. Pertanto, i medici possono testare periodicamente la funzionalità tiroidea in tutti gli individui con PBC per rilevare l'ipotiroidismo e iniziare il trattamento sostituendo l'ormone tiroideo. Spesso, tuttavia, si verifica la tiroidite e le indicazioni di ipotiroidismo si trovano molto prima che venga fatta la diagnosi di PBC.

Sindrome Di Sicca

Circa la metà degli individui con PBC avverte una sensazione di secchezza oculare o secchezza delle fauci definita sindrome di sicca o, in alternativa, sindrome di Sjögren. Questa sindrome è causata da un'infiammazione autoimmune delle cellule del rivestimento dei dotti che portano lacrime o saliva. Raramente, gli individui sperimentano le conseguenze della secchezza in altre aree del corpo, tra cui la trachea o la laringe (che causa raucedine) e la vagina. Questa infiammazione autoimmune e l'essiccazione delle secrezioni possono anche verificarsi, anche se ancora più raramente, nei dotti del pancreas. La scarsa funzionalità pancreatica risultante (insufficienza pancreatica) può causare un assorbimento alterato del grasso e delle vitamine liposolubili.

Fenomeno di Raynaud

Il fenomeno di Raynaud inizia con un intenso sbiancamento (pallore) della pelle delle dita delle mani o dei piedi quando sono esposti al freddo. Quando le mani o i piedi vengono riscaldati di nuovo, lo sbiancamento si trasforma tipicamente in uno scolorimento violaceo e poi in un rosso vivo, spesso associato a dolore lancinante. Questo fenomeno è dovuto al freddo che causa una costrizione (restringimento) delle arterie che forniscono sangue alle dita delle mani o dei piedi. Quindi, con il riscaldamento delle mani o dei piedi, il flusso sanguigno viene ripristinato e provoca arrossamento e dolore. Il fenomeno di Raynaud è spesso associato a sclerodermia.

sclerodermia

Circa il 5% -15% delle persone con PBC sviluppa sclerodermia lieve, una condizione in cui la pelle intorno alle dita, alle dita dei piedi e alla bocca diventa tesa. Inoltre, la sclerodermia coinvolge i muscoli dell'esofago e dell'intestino tenue. L'esofago collega la bocca allo stomaco e i suoi muscoli aiutano a spingere il cibo ingerito nello stomaco. Inoltre, una banda di muscoli (lo sfintere esofageo inferiore), che si trova alla giunzione dell'esofago e dello stomaco, ha altre due funzioni. Uno è quello di aprirsi per far passare il cibo nello stomaco. L'altro è quello di chiudere per impedire ai succhi di stomaco che contengono acido di rifluire nell'esofago.

Pertanto, la sclerodermia può anche causare sintomi esofagei e intestinali. Pertanto, il coinvolgimento dei muscoli esofagei che spingono il cibo attraverso l'esofago provoca difficoltà a deglutire. Molto spesso, gli individui sperimentano questa difficoltà come una sensazione di cibo solido che si attacca al petto dopo la deglutizione. Il coinvolgimento del muscolo dello sfintere esofageo inferiore impedisce la chiusura dell'estremità inferiore dell'esofago e quindi consente il reflusso di acido gastrico, causando il sintomo di bruciore di stomaco. Il bruciore di stomaco, che non è causato da un problema al cuore, di solito viene avvertito come una sensazione di bruciore al centro del torace. Il coinvolgimento dei muscoli dell'intestino tenue nella sclerodermia può causare una condizione chiamata crescita eccessiva batterica, che può portare a malassorbimento di grasso e diarrea. Per ulteriori informazioni su questa condizione, leggi l'articolo di Scleroderma.

Infine, una minoranza di persone con PBC presenta una variante di sclerodermia definita sindrome CREST. Il termine CRESTA si riferisce ai depositi di calcio alcalino nella pelle, al fenomeno di R aynaud, alla disfunzione muscolare del sopago E, al rafforzamento della pelle delle dita chiamato Sclerodattilia e ai piccoli vasi sanguigni dilatati sotto la pelle chiamati T elangiectasias.

Artrite reumatoide

Un tipo anormale di anticorpo, chiamato fattore reumatoide, si trova nel sangue della maggior parte degli individui con artrite reumatoide. Questo anticorpo si trova anche in un piccolo numero di soggetti con PBC. Sebbene alcune persone con PBC con il fattore reumatoide presentino anche sintomi di dolori articolari e rigidità, la maggior parte no.

Celiachia

Questa malattia autoimmune dell'intestino si verifica in circa il 6% delle persone con PBC. La malattia compromette l'assorbimento intestinale di grassi alimentari e altri nutrienti, causando diarrea e carenze nutrizionali e vitaminiche. La celiachia è causata dall'intolleranza al glutine, un componente di grano, orzo e segale nella dieta. Come già accennato, sintomi simili possono verificarsi nella PBC stessa a causa del malassorbimento dei grassi dovuto alla riduzione del flusso biliare nell'intestino. In ogni caso, le persone con PBC con segni o sintomi di malassorbimento di grassi devono essere testate per la colata celiaca. La diagnosi della colata celiaca viene effettuata trovando alcuni anticorpi sierici (ad esempio quelli chiamati antigliadina o anticorpi antiendomisiali), caratteristiche caratteristiche della biopsia intestinale e una risposta generalmente drammatica alla restrizione dietetica del glutine.

Infezioni del tratto urinario

Infezioni batteriche ricorrenti dell'urina si verificano in alcune donne con PBC. Queste infezioni possono essere prive di sintomi o provocare un bisogno frequente e urgente di urinare con sensazione di bruciore durante il passaggio delle urine.

Calcoli biliari

Le persone con PBC possono sviluppare due tipi di calcoli biliari nella cistifellea. Un tipo (chiamato calcoli biliari di colesterolo) contiene principalmente colesterolo ed è di gran lunga il tipo più comune di calcoli biliari trovato nella popolazione generale. L'altro tipo (chiamato calcoli biliari di pigmenti) contiene principalmente pigmenti biliari (compresa la bilirubina) e calcio. Questo tipo di calcoli biliari si verifica con una maggiore frequenza in tutti i tipi di cirrosi, compresa la PBC.

I calcoli biliari si verificano in circa il 30% degli adulti nella popolazione generale e sono almeno due volte più comuni nelle donne che negli uomini. Non sorprende, quindi, che i calcoli biliari siano particolarmente frequenti negli individui che hanno altre condizioni che tendono ad affliggere le donne più degli uomini, come la PBC. Il sintomo più comune dei calcoli biliari è il dolore addominale. A volte, possono causare nausea, febbre e / o ittero. Ma la maggior parte dei calcoli biliari non causa alcun sintomo. La diagnosi di calcoli biliari viene solitamente effettuata mediante ecografia della cistifellea.

Altre malattie associate

Raramente, una malattia infiammatoria intestinale (colite ulcerosa o morbo di Crohn), un problema renale (acidosi tubulare renale), una cattiva funzione pancreatica (insufficienza pancreatica), come menzionato in precedenza, o una condizione polmonare (fibrosi interstiziale polmonare) possono essere associate alla PBC.

Esami del sangue nella cirrosi biliare primaria

L'anomalia dell'analisi del sangue chiave nella PBC e in tutte le malattie del fegato associate alla colestasi è un livello elevato di enzima fosfatasi alcalina nel sangue. Il riscontro di un aumento simultaneo del livello ematico di gamma glutamil transpeptidasi (ggt) dimostra che l'elevata fosfatasi alcalina proviene dal fegato, piuttosto che dall'osso (un'altra fonte di fosfatasi alcalina). Altri enzimi epatici, come l'aspartato aminotransferasi (AST) e l'alanina aminotransferasi (ALT), possono essere normali o solo leggermente elevati al momento della diagnosi. All'aumentare della durata della malattia, entrambi questi enzimi epatici (le aminotransferasi) di solito diventano elevati da lievi a moderati, mentre la fosfatasi alcalina può diventare molto elevata. Per ulteriori informazioni sugli esami del sangue del fegato, leggere l'articolo Test del sangue del fegato.

Altri esami del sangue possono anche essere utili nella diagnosi di PBC. Ad esempio, l'immunoglobulina sierica M (IgM) è spesso elevata. Inoltre, quasi tutti i pazienti con colestasi sviluppano livelli di colesterolo aumentati (come notato in precedenza) e alcuni sviluppano anche trigliceridi elevati. Inoltre, testare i livelli di questi grassi (lipidi) può identificare individui che potrebbero formare depositi di colesterolo nella pelle o nei nervi. (Vedi la sezione sugli xantomi sopra.)

Test degli anticorpi antimitocondriali

Gli AMA sono rilevabili nel siero nel 95-98% delle persone con PBC, come notato in precedenza. Il test più economico per AMA applica campioni diluiti del siero di un paziente su sezioni di tessuto da stomaco o rene di ratto in laboratorio. (Ricorda che i mitocondri sono presenti in tutte le cellule, non solo nelle cellule del fegato e dei dotti biliari.) Gli anticorpi sierici che si legano (si legano) alle membrane mitocondriali all'interno delle cellule dei tessuti possono quindi essere osservati al microscopio. Viene riportato il campione di siero più diluito che mostra questa reazione di legame, usando il termine titolo. Il titolo indica il campione di siero più diluito che reagisce con i mitocondri dei tessuti. Un titolo più elevato significa che c'è una maggiore quantità di AMA nel siero.

I titoli AMA nella PBC sono quasi universalmente maggiori o uguali a 1 a 40. Ciò significa che un campione di siero diluito con 40 volte il suo volume originale contiene ancora abbastanza anticorpi antimitocondriali da rilevare nella reazione di legame. Un AMA positivo con un titolo di almeno 1:40 in un adulto con elevata fosfatasi alcalina è altamente specifico per una diagnosi di PBC. L'antigene riconosciuto da AMA nei pazienti con PBC è ora noto per essere PDC-E2 ed è spesso indicato come antigene M2, come discusso in precedenza. Quindi, i nuovi test sviluppati per gli anticorpi che si legano al PDC-E2 sono più specifici e sono ora disponibili per confermare la diagnosi di PBC.

È interessante notare che circa il 20% dei pazienti con AMA ha anche autoanticorpi antinucleari (ANA) e / o anti-muscolo liscio (SMA) nel sangue. L'ANA e la SMA si trovano in modo più caratteristico in una malattia chiamata epatite autoimmune cronica. Si scopre che i pazienti che hanno un AMA persistentemente non rilevabile ma che altrimenti hanno prove cliniche, di laboratorio e di biopsia epatica di PBC, hanno tutti ANA o SMA. A questi pazienti è stata riferita la presenza di PBC AMA-negativa, colangiopatia autoimmune o colangite autoimmune. La storia naturale, le malattie associate, le anomalie dei test di laboratorio e la patologia epatica sono indistinguibili tra i pazienti AMA positivi e AMA negativi. Pertanto, sembra inappropriato, almeno per ora, classificare questa malattia negativa per AMA come diversa dalla PBC. Di conseguenza, questa situazione dovrebbe essere definita PBC negativa per MA . Raramente, alcuni altri pazienti sembrano avere contemporaneamente caratteristiche sia di PBC che di epatite autoimmune cronica. Si dice che tali individui abbiano una sindrome di sovrapposizione.

Test di imaging per diagnosticare la cirrosi biliare primaria

Si consiglia l'imaging ecografico del fegato per le persone i cui esami del sangue mostrano colestasi. Gli esami del sangue colestatici presentano una fosfatasi alcalina sproporzionatamente elevata e ggt, rispetto ad ALT e AST. Lo scopo dell'esame ecografico è di visualizzare i dotti biliari per escludere il blocco meccanico (ostruzione) dei dotti biliari più grandi come causa della colestasi. I calcoli biliari o i tumori, ad esempio, possono causare ostruzione meccanica dei dotti biliari. Il blocco può causare una maggiore pressione nei dotti biliari che porta alla dilatazione (allargamento) dei dotti biliari a monte.

I dotti biliari dilatati causati da ostruzione meccanica possono di solito essere visualizzati sull'ecografia. I dotti biliari dilatati possono anche essere visti usando altre tecniche di imaging come la scansione tomografica computerizzata (CT), la risonanza magnetica (MRI) o una procedura endoscopica chiamata ERCP. D'altra parte, nella PBC, i condotti che vengono distrutti sono così piccoli che nessuna dilatazione dei condotti a monte non può essere vista con nessuna delle tecniche di imaging. Per la diagnosi di persone con PBC con esami del fegato colestatici, di solito è sufficiente un AMA positivo e un normale esame ecografico. In questa situazione, di solito non sono richiesti altri studi di imaging dei dotti biliari.

Biopsia epatica

I benefici di una biopsia epatica (prelievo di un campione di tessuto) includono:

• Conferma della diagnosi
• Determinazione dello stadio della malattia
• Identificazione di qualsiasi altra malattia epatica concomitante

I patologi (medici che analizzano i campioni di tessuto) hanno suddiviso l'evoluzione della PBC in quattro fasi riconoscibili dall'aspetto microscopico della biopsia epatica.

1. Infiammazione progressiva dei tratti del portale e dei loro piccoli dotti biliari
2. L'infiammazione provoca la distruzione dei piccoli dotti biliari e si diffonde per coinvolgere anche le cellule epatiche vicine (epatociti)
3. Le cicatrici estese (fibrosi) sporgono dai tratti infiammati del portale nella regione delle cellule del fegato
4. Cirrosi

Da un punto di vista pratico, i medici spesso dividono la malattia in stadi prefibrotici (prima della cicatrizzazione) e fibrotici (cicatrici o cirrosi), di solito utilizzando ancora i risultati della biopsia.

I pazienti spesso chiedono se una biopsia epatica è obbligatoria. La risposta di solito dipende dal livello di fiducia nello stabilire la diagnosi di PBC utilizzando gli esami del fegato, gli autoanticorpi e gli ultrasuoni. In presenza di esami del fegato colestatici, alti livelli di AMA e un'ecografia che non mostra ostruzione del dotto biliare in una donna di mezza età, la diagnosi di PBC può essere fatta piuttosto tranquillamente senza una biopsia. Quindi il trattamento può spesso essere avviato, ad esempio, con acido ursodesossicolico (UDCA, un acido biliare presente in natura che viene prodotto in piccole quantità dalle normali cellule epatiche).

Senza una biopsia, tuttavia, lo stadio (estensione) della malattia rimarrebbe indefinito. Una biopsia aiuta il paziente a sapere dove si trova nella storia naturale della malattia. Inoltre, conoscere lo stadio della PBC può aiutare i medici a decidere di prescrivere determinati farmaci (ad esempio corticosteroidi) che possono essere efficaci nelle fasi iniziali e meno preziosi nelle fasi successive.

D'altra parte, si presume che le persone con PBC che hanno già le complicanze della cirrosi (ad esempio ascite, varici o encefalopatia epatica) abbiano una malattia epatica avanzata. In queste persone con PBC gli studi di imaging da soli sono di solito sufficienti per escludere condotti dilatati e non è necessaria una biopsia per la stadiazione della malattia. Altrimenti, la presenza o l'assenza di altri sintomi (a parte la presenza di quelli chiaramente dovuti alle complicanze della cirrosi) non è una guida accurata allo stadio della PBC in una biopsia epatica. Ad esempio, in una grande serie di pazienti, circa il 40% di quelli senza sintomi presentava cirrosi alla biopsia epatica.

Diagnosi di cirrosi biliare primaria

I criteri per una diagnosi definitiva di PBC sono stati stabiliti allo scopo di condurre ricerche cliniche, inclusi studi terapeutici, sulla malattia. I criteri sono stati progettati per identificare tutti i pazienti con PBC classica ed escludere qualsiasi paziente con una diagnosi discutibile. Una diagnosi definitiva di PBC viene stabilita in un paziente che presenta tutte e tre le seguenti:

• Test del fegato colestatici (fosfatasi alcalina e ggt elevati più di ALT e AST)
• AMA positivo con un titolo maggiore o uguale a 1:40
• Biopsia epatica diagnostica o compatibile

Progressione della cirrosi biliare primaria

Il corso della progressione naturale (la storia naturale) nella PBC può essere suddiviso in quattro fasi cliniche (preclinica, asintomatica, sintomatica e avanzata). Inoltre, in base alla nostra conoscenza dei risultati clinici nei pazienti con PBC, sono stati sviluppati modelli matematici in grado di prevedere l'esito (prognosi) per i singoli pazienti.

Fasi cliniche della cirrosi biliare primaria

Le quattro fasi sequenziali cliniche (sintomi e test) della PBC sono:

• preclinici
• asintomatica
• Sintomatico
• Avanzate

È importante rendersi conto che il tempo necessario per passare da una fase clinica all'altra varia sostanzialmente tra gli individui. Inoltre, tieni presente che queste fasi cliniche sono diverse dalle fasi patologiche determinate dalla biopsia epatica. Ancora più importante, poiché la diagnosi viene spesso fatta per la prima volta tra i 30 e i 60 anni e la progressione della malattia è generalmente così lenta, la PBC non determina una riduzione della speranza di vita in tutti i pazienti.

Le fasi sequenziali nella progressione naturale della PBC senza terapia

Fase	caratteristiche	Durata
preclinici	Assenza di sintomi Esami del fegato normali AMA positivo	Mal definito; stimato tra 2 e 10 anni
asintomatica	Assenza di sintomi Test epatici anormali AMA positivo	Indeterminato in alcuni pazienti; Da 2 a 20 anni negli altri
Sintomatico	Sintomi Test epatici anormali AMA positivo	Da 3 a 11 anni
Avanzate	Sintomi Complicanze della cirrosi e insufficienza epatica Test epatici anormali AMA positivo	0 a 2 anni senza trapianto di fegato

Fase preclinica La prima fase è caratterizzata dalla presenza di AMA a un titolo maggiore o uguale a 1:40 in un adulto senza anomalie degli esami del sangue al fegato o sintomi di malattia epatica. Questa fase viene definita preclinica perché di solito non vi è motivo per cui le persone in questa fase della malattia possano consultare un medico o sottoporsi a test. Inoltre, poiché i test di screening per AMA non vengono eseguiti di routine, solo un numero limitato di tali persone è stato identificato. Quindi, le persone con un AMA senza sintomi o esami del sangue del fegato anormali sono state identificate solo come risultato di studi di ricerca sugli autoanticorpi in persone apparentemente sane.

Tuttavia, anche con solo l'AMA positivo isolato, queste persone sembrano avere la PBC. Questa conclusione si basa sulla presenza di caratteristiche diagnostiche o compatibili su una biopsia epatica e sui risultati o eventi clinici successivi durante l'osservazione a lungo termine. Pertanto, oltre l'80% di questi soggetti con solo un AMA positivo alla fine sviluppa esami del sangue epatico colestatico seguiti dai sintomi tipici della PBC.

Dopo la scoperta di un test AMA positivo isolato, il tempo prima dello sviluppo di test del fegato colestatico variava da 11 mesi a 19 anni. Il tempo mediano (il momento in cui il 50% delle persone aveva sviluppato test del fegato colestatico) era di 5, 6 anni. Durante 11-24 anni di osservazione, a partire dalla fase preclinica di 29 pazienti, 5 sono deceduti. Tuttavia, nessuno dei cinque è morto a causa di una malattia del fegato e l'età media alla morte era di 78 anni.

Fase asintomatica : questa fase è caratterizzata da un AMA positivo e da esami del sangue epatico colestatico in una persona senza sintomi di malattia epatica. La scoperta accidentale di un'elevata fosfatasi alcalina è ciò che più comunemente porta alla diagnosi di PBC in questa fase. L'elevata fosfatasi alcalina viene di solito scoperta dopo aver testato il sangue di routine o per un'altra ragione clinica.

I risultati di tre grandi studi indicano che il 40% di questi pazienti asintomatici svilupperà sintomi di malattia epatica entro i prossimi 6 anni. Oltre a ciò, un altro 33% dei pazienti probabilmente svilupperà sintomi tra 6 e 12 anni. Non è disponibile un follow-up più lungo, ma questa fase asintomatica può persistere indefinitamente in una minoranza di pazienti con PBC.

Fase sintomatica Questa fase è definita da un AMA positivo, da esami del sangue epatico persistentemente anormali e dalla presenza di sintomi di PBC. Anche la durata di questa fase tra i pazienti è abbastanza variabile, che dura da 3 a 11 anni.

Fase avanzata In questa fase, i pazienti sintomatici sviluppano le complicanze della cirrosi e dell'insufficienza epatica progressiva. La durata di questa fase varia da mesi a 2 anni. Questi pazienti sono a rischio di morte a meno che non subiscano un trapianto di fegato di successo.

Predire la cirrosi biliare primaria con modelli matematici

Gli investigatori della Mayo Clinic hanno eseguito analisi statistiche di molte variabili (diversi tipi di dati) tra un ampio gruppo di pazienti con PBC seguiti per molti anni. Hanno usato i risultati per ricavare un'equazione matematica per calcolare un cosiddetto Mayo Risk Score (MRS). Si scopre che il calcolo si basa sui risultati di tre esami del sangue del paziente (tempo totale di bilirubina, albumina e protrombina), l'età del paziente e la presenza di ritenzione idrica sufficiente a gonfiare le gambe (edema) o addome (ascite). Il Mayo Risk Score fornisce informazioni accurate sull'esito (prognosi) dei singoli pazienti nel tempo. È stato validato ed è attualmente utilizzato per determinare quali pazienti con PBC devono essere inseriti in una lista di attesa per il trapianto di fegato.

I medici possono piuttosto facilmente calcolare un punteggio di rischio Mayo per i loro pazienti accedendo al sito Internet della Mayo Clinic. Non ci sono costi I risultati forniscono una sopravvivenza stimata per il paziente nei prossimi anni. I pazienti con un'aspettativa di vita stimata del 95% o meno nell'arco di un anno soddisfano i criteri minimi di elenco stabiliti dalla United Network of Organ Sharing (UNOS) per i candidati al trapianto di fegato.

Gravidanza e cirrosi biliare primaria

Come discusso in precedenza, alcune donne avvertono prurito durante l'ultimo trimestre di gravidanza quando i livelli ormonali di estrogeni sono elevati. Una minoranza di queste donne può avere una predisposizione allo sviluppo della PBC o può effettivamente avere una PBC precoce che non è stata ancora diagnosticata.

Nella letteratura medica, la gravidanza nelle donne con una diagnosi accertata di PBC non è stata riportata frequentemente. Mentre i primi rapporti hanno suggerito che il risultato non era ottimale sia per il feto che per la madre, i rapporti successivi hanno indicato che le donne con PBC possono offrire bambini sani. Tuttavia, queste donne possono sviluppare prurito o ittero durante l'ultimo trimestre. Altrimenti, il decorso clinico della PBC non tende a peggiorare o migliorare durante la maggior parte delle gravidanze. Sebbene alcuni bambini possano nascere prematuramente diverse settimane, è stato segnalato solo un aborto spontaneo. Inoltre, il rischio di anomalie fetali non sembra aumentare nelle gravidanze delle donne PBC.

Poiché la cirrosi avanzata interferisce con l'elaborazione (metabolismo) degli ormoni sessuali, la probabilità che una donna con una malattia epatica avanzata rimanga incinta è piccola. Tuttavia, è importante sapere che i pazienti con PBC che potrebbero rimanere incinta non devono ricevere iniezioni di vitamina A perché possono causare difetti alla nascita (vedere la sezione sul trattamento del malassorbimento di grassi). La possibilità che la terapia con acido ursodesossicolico provochi danni al feto è classificata come remota ma possibile poiché non sono stati condotti studi adeguati su donne in gravidanza. La sicurezza della terapia con acido ursodesossicolico presa dalle madri PBC per i loro bambini che allattano al seno è sconosciuta e considerata controversa.